lorsqu’ils sont vitaux pour l’organisme, s’altèrent
rapidement et deviennent non fonctionnels (métastases). Les cancers, dont on connaît plus d’une
centaine de formes, sont dus à des mécanismes
génétiques communs. On sait aujourd’hui qu’une
tumeur se développe toujours selon un nombre
d’étapes bien déterminé, histologiquement identifiables, chacune d’elles correspondant à une nouvelle mutation apparue dans un gène participant
au contrôle de la croissance cellulaire. L’observation que les cancers résultent de l’accumulation de
mutations au sein d’un même clone cellulaire est à
la base de la notion d’expansion clonale des cellules tumorales. Une demi-douzaine de gènes
mutés sont parfois impliqués avant qu’une tumeur
ne devienne invasive et présente un réel danger
pour l’organisme (exemple du cancer du côlon).
Toute tumeur dérive en effet d’une seule cellule
devenue anormale à la suite de mutations dans
l’une ou l’autre des catégories de gènes suivants :
les proto-oncogènes et les anti-oncogènes (ou
gènes suppresseurs de tumeurs). Les premiers
interviennent normalement dans la stimulation de
la division cellulaire, les seconds, en revanche, sont
chargés de l’inhiber. Les gènes responsables de
l’oncogenèse sont en fait des formes mutées de ces
deux types de gènes :
1) les oncogènes, qui sont des proto-oncogènes
activés, et responsables d’une production constitutive ou d’une surproduction de protéines stimulatrices de la division ;
2) les anti-oncogènes inactivés, qui ne sont plus
en mesure de fabriquer des protéines inhibitrices
de la prolifération.
Tous les gènes codant les protéines intervenant
dans les voies de signalisation positive liées aux
facteurs de croissance, sont des proto-oncogènes et
donc potentiellement des oncogènes. Les molécules concernées sont aussi bien les facteurs de
croissance eux-mêmes que leurs récepteurs membranaires, ou toute protéine intervenant dans la
séquence de stimulation, jusqu’aux facteurs de
transcription contrôlant directement l’expression
des gènes. Il est aisé de comprendre, par exemple,
qu’un récepteur modifié par mutation peut devenir
actif, même en l’absence de son ligand, et stimuler
en permanence la division ; de même, on connaît
des cas où des facteurs de croissance sont sécrétés
de façon continue par des cellules qui y sont ellesmêmes sensibles (action autocrine), et qui donc
s’autostimulent, d’où l’emballement du système.
Les mutations de ce type sont dominantes, car il
s’agit d’un gain de fonction. Un grand nombre
d’oncogènes ont été découverts dans les génomes
des Rétrovirus (voir chapitre 15).
4.2.2. M ÉCANISMES MOLÉCULAIRES
Pour illustrer le rôle des anti-oncogènes, on peut
décrire celui de la molécule dite P53. Cette protéine est un facteur de transcription contrôlant
l’activité de nombreux gènes, certains étant stimulés et d’autres inhibés. Un des gènes ainsi activés
code une petite protéine (P21) qui empêche le fonctionnement du complexe CDK/cycline G1 en se
fixant dessus, ce qui freine le cycle en bloquant la
cellule en G1. Lorsque les cellules sont soumises à
un stress ou que leur ADN a été accidentellement
endommagé, une production importante de P53
est déclenchée ; le système de sécurité qui est mis
en route permet ainsi aux enzymes de réparation
de l’ADN de fonctionner. Lorsque celui-ci est
réparé, le cycle reprend normalement ; si les lésions
sont trop importantes et irréparables, le programme
de mort cellulaire est déclenché. Cette opération
de vérification de l’état de l’ADN et sa réparation
sont des étapes cruciales du cycle ; seules des chromatides en «bon état» seront ainsi dupliquées et
transmises aux cellules-filles. Il a été montré que la
protéine P53 est mutée et anormale dans 50 % des
cancers (et dans 90 % des cancers du poumon !), ce
qui témoigne de son rôle important comme frein
de la division ; en effet, les cellules mutées se multiplient en accumulant les erreurs dans leur ADN,
ce qui conduit fatalement à l’apparition de
tumeurs. Il faut enfin ajouter que les mutations
concernant les anti-oncogènes sont récessives, car
elles correspondent à une perte de fonction.
L’apparition spontanée d’un cancer est un processus nécessitant plusieurs étapes et l’altération
simultanée d’un grand nombre gènes, au sein
d’une même cellule. Le développement d’une
tumeur, qui est le résultat de l’accumulation de ces
mutations spontanées et aléatoires, demande en
général 30 à 40 ans pour se réaliser.
13. C ONTRÔLE DU CYCLE CELLULAIRE CHEZ LES EUCARYOTES. U NE XEMPLE DE SIGNALISATION CELLULAIRE 411
© Dunod – La photocopie non autorisée est un délit.
rapidement et deviennent non fonctionnels (métastases). Les cancers, dont on connaît plus d’une
centaine de formes, sont dus à des mécanismes
génétiques communs. On sait aujourd’hui qu’une
tumeur se développe toujours selon un nombre
d’étapes bien déterminé, histologiquement identifiables, chacune d’elles correspondant à une nouvelle mutation apparue dans un gène participant
au contrôle de la croissance cellulaire. L’observation que les cancers résultent de l’accumulation de
mutations au sein d’un même clone cellulaire est à
la base de la notion d’expansion clonale des cellules tumorales. Une demi-douzaine de gènes
mutés sont parfois impliqués avant qu’une tumeur
ne devienne invasive et présente un réel danger
pour l’organisme (exemple du cancer du côlon).
Toute tumeur dérive en effet d’une seule cellule
devenue anormale à la suite de mutations dans
l’une ou l’autre des catégories de gènes suivants :
les proto-oncogènes et les anti-oncogènes (ou
gènes suppresseurs de tumeurs). Les premiers
interviennent normalement dans la stimulation de
la division cellulaire, les seconds, en revanche, sont
chargés de l’inhiber. Les gènes responsables de
l’oncogenèse sont en fait des formes mutées de ces
deux types de gènes :
1) les oncogènes, qui sont des proto-oncogènes
activés, et responsables d’une production constitutive ou d’une surproduction de protéines stimulatrices de la division ;
2) les anti-oncogènes inactivés, qui ne sont plus
en mesure de fabriquer des protéines inhibitrices
de la prolifération.
Tous les gènes codant les protéines intervenant
dans les voies de signalisation positive liées aux
facteurs de croissance, sont des proto-oncogènes et
donc potentiellement des oncogènes. Les molécules concernées sont aussi bien les facteurs de
croissance eux-mêmes que leurs récepteurs membranaires, ou toute protéine intervenant dans la
séquence de stimulation, jusqu’aux facteurs de
transcription contrôlant directement l’expression
des gènes. Il est aisé de comprendre, par exemple,
qu’un récepteur modifié par mutation peut devenir
actif, même en l’absence de son ligand, et stimuler
en permanence la division ; de même, on connaît
des cas où des facteurs de croissance sont sécrétés
de façon continue par des cellules qui y sont ellesmêmes sensibles (action autocrine), et qui donc
s’autostimulent, d’où l’emballement du système.
Les mutations de ce type sont dominantes, car il
s’agit d’un gain de fonction. Un grand nombre
d’oncogènes ont été découverts dans les génomes
des Rétrovirus (voir chapitre 15).
4.2.2. M ÉCANISMES MOLÉCULAIRES
Pour illustrer le rôle des anti-oncogènes, on peut
décrire celui de la molécule dite P53. Cette protéine est un facteur de transcription contrôlant
l’activité de nombreux gènes, certains étant stimulés et d’autres inhibés. Un des gènes ainsi activés
code une petite protéine (P21) qui empêche le fonctionnement du complexe CDK/cycline G1 en se
fixant dessus, ce qui freine le cycle en bloquant la
cellule en G1. Lorsque les cellules sont soumises à
un stress ou que leur ADN a été accidentellement
endommagé, une production importante de P53
est déclenchée ; le système de sécurité qui est mis
en route permet ainsi aux enzymes de réparation
de l’ADN de fonctionner. Lorsque celui-ci est
réparé, le cycle reprend normalement ; si les lésions
sont trop importantes et irréparables, le programme
de mort cellulaire est déclenché. Cette opération
de vérification de l’état de l’ADN et sa réparation
sont des étapes cruciales du cycle ; seules des chromatides en «bon état» seront ainsi dupliquées et
transmises aux cellules-filles. Il a été montré que la
protéine P53 est mutée et anormale dans 50 % des
cancers (et dans 90 % des cancers du poumon !), ce
qui témoigne de son rôle important comme frein
de la division ; en effet, les cellules mutées se multiplient en accumulant les erreurs dans leur ADN,
ce qui conduit fatalement à l’apparition de
tumeurs. Il faut enfin ajouter que les mutations
concernant les anti-oncogènes sont récessives, car
elles correspondent à une perte de fonction.
L’apparition spontanée d’un cancer est un processus nécessitant plusieurs étapes et l’altération
simultanée d’un grand nombre gènes, au sein
d’une même cellule. Le développement d’une
tumeur, qui est le résultat de l’accumulation de ces
mutations spontanées et aléatoires, demande en
général 30 à 40 ans pour se réaliser.
13. C ONTRÔLE DU CYCLE CELLULAIRE CHEZ LES EUCARYOTES. U NE XEMPLE DE SIGNALISATION CELLULAIRE 411
© Dunod – La photocopie non autorisée est un délit.