11. A RCHITECTURE ET MOTILITÉ CELLULAIRES 359
© Dunod – La photocopie non autorisée est un délit.
P ERSPECTIVE BIOMÉDICALE
Les myopathies sont des maladies génétiques
caractérisées par une perte progressive des fonctions des cellules musculaires. La dystrophie musculaire de Duchenne, décrite en 1860, est la forme
la plus fréquente et la plus sévère ; cette affection
dégénérative, récessive et liée au sexe, touche un
individu mâle sur 3500. Un dysfonctionnement
moteur et une faiblesse musculaire progressifs se
manifestent à partir de l’âge de trois à cinq ans.
Dès lors, la perte des fonctions musculaires ne
cesse de s’aggraver, et les enfants d’une dizaine
d’années sont condamnés au fauteuil roulant. La
mort, inéluctable, survient aux environs de vingt
ans, en raison de déficiences des muscles respiratoires et cardiaque.
Le gène responsable de cette anomalie est porté
par le chromosome X ; il a été cloné en 1986. Il
s’agit d’un des plus grands gènes connus (2300
kbases et 73 exons) ; l’analyse de sa séquence
montre qu’il code une protéine de 427 kDa : la
dystrophine. C’est une très grosse protéine
fibreuse, qui est produite dans tous les types de
cellules musculaires : cardiaques, squelettiques et
lisses. Elle fait partie de la famille de l’actinine et
des spectrines ; intervenant sous forme de dimère
antiparallèle, elle se lie à l’actine, comme elles, par
ses domaines terminaux.
La dystrophine est, d’une part, accrochée à un gros
complexe glycoprotéique enchâssé dans la membrane plasmique de la cellule musculaire et,
d’autre part, aux microfilaments d’actine corticaux
qu’elle ponte en un réseau serré. Le complexe
transmembranaire étant lui-même accroché à la
matrice extracellulaire (lame basale), le cytosquelette intracellulaire est donc connecté à celle-ci via
ce dispositif.
La dystrophine représente 5%des protéines associées à la face interne de la membrane des myocytes. Elle est concentrée à l’endroit où les stries Z
(qui marquent les limites des sarcomères, et sur
lesquelles l’actine est fixée) entrent en contact avec
la membrane plasmique. En accrochant l’actine à
la face interne de celle-ci, elle a un rôle d’arrimage
de la machinerie contractile des sarcomères à cette
membrane. De ce fait, l’ancrage dans la lame
basale consolide la cellule musculaire et lui permet
de résister aux déformations dues à la contraction.
L’étude moléculaire des diverses formes mutées
du gène géant de la dystrophine montre que 55 %
des anomalies sont des délétions, 40 % des mutations ponctuelles et 5 % des duplications. Dans le
cas de la myopathie de Duchenne, la dystrophine
est totalement absente ; dans une forme rare de
myopathie moins sévère (dystrophie musculaire
de Becker), la protéine est produite, mais plus ou
moins altérée, et les sujets atteints ont une vie
presque normale.
Chez les malades n’ayant pas de dystrophine, la
membrane, qui n’est plus renforcée par son cytosquelette cortical, est plus aisément endommagée
par les contractions musculaires répétées. La perte
de cytoplasme des myocytes fragilisés qui en
découle est attestée par la «fuite» d’une enzyme
spécifique du muscle : la créatine kinase, qui se
retrouve dans le sang à des concentrations 50 fois
supérieures à la normale. L’atrophie musculaire
inexorable est liée à cette nécrose cellulaire progressive. Actuellement, il n’existe pas de traitement pour cette maladie.
La réalisation de sondes moléculaires permet de
détecter la mutation chez les individus à risque ;
seuls le diagnostic prénatal et le conseil génétique
autorisent une approche préventive. Cependant,
on sait qu’un tiers environ des cas de myopathie
n’a pas une origine héréditaire et résulte de mutations spontanées, non prédictibles, ce qui limite
l’efficacité de la démarche. La thérapie génique est
la seule perspective curative possible, en restaurant l’expression du gène dans les cellules musculaires, ou bien en stimulant l’expression de
protéines ayant une fonction voisine de celle de la
dystrophine, afin de compenser son absence.
L’étude de la myopathie de Duchenne et l’identification de la dystrophine illustrent parfaitement
ce qu’on appelle désormais la génétique inverse.
La myopathie de Duchenne
© Dunod – La photocopie non autorisée est un délit.
P ERSPECTIVE BIOMÉDICALE
Les myopathies sont des maladies génétiques
caractérisées par une perte progressive des fonctions des cellules musculaires. La dystrophie musculaire de Duchenne, décrite en 1860, est la forme
la plus fréquente et la plus sévère ; cette affection
dégénérative, récessive et liée au sexe, touche un
individu mâle sur 3500. Un dysfonctionnement
moteur et une faiblesse musculaire progressifs se
manifestent à partir de l’âge de trois à cinq ans.
Dès lors, la perte des fonctions musculaires ne
cesse de s’aggraver, et les enfants d’une dizaine
d’années sont condamnés au fauteuil roulant. La
mort, inéluctable, survient aux environs de vingt
ans, en raison de déficiences des muscles respiratoires et cardiaque.
Le gène responsable de cette anomalie est porté
par le chromosome X ; il a été cloné en 1986. Il
s’agit d’un des plus grands gènes connus (2300
kbases et 73 exons) ; l’analyse de sa séquence
montre qu’il code une protéine de 427 kDa : la
dystrophine. C’est une très grosse protéine
fibreuse, qui est produite dans tous les types de
cellules musculaires : cardiaques, squelettiques et
lisses. Elle fait partie de la famille de l’actinine et
des spectrines ; intervenant sous forme de dimère
antiparallèle, elle se lie à l’actine, comme elles, par
ses domaines terminaux.
La dystrophine est, d’une part, accrochée à un gros
complexe glycoprotéique enchâssé dans la membrane plasmique de la cellule musculaire et,
d’autre part, aux microfilaments d’actine corticaux
qu’elle ponte en un réseau serré. Le complexe
transmembranaire étant lui-même accroché à la
matrice extracellulaire (lame basale), le cytosquelette intracellulaire est donc connecté à celle-ci via
ce dispositif.
La dystrophine représente 5%des protéines associées à la face interne de la membrane des myocytes. Elle est concentrée à l’endroit où les stries Z
(qui marquent les limites des sarcomères, et sur
lesquelles l’actine est fixée) entrent en contact avec
la membrane plasmique. En accrochant l’actine à
la face interne de celle-ci, elle a un rôle d’arrimage
de la machinerie contractile des sarcomères à cette
membrane. De ce fait, l’ancrage dans la lame
basale consolide la cellule musculaire et lui permet
de résister aux déformations dues à la contraction.
L’étude moléculaire des diverses formes mutées
du gène géant de la dystrophine montre que 55 %
des anomalies sont des délétions, 40 % des mutations ponctuelles et 5 % des duplications. Dans le
cas de la myopathie de Duchenne, la dystrophine
est totalement absente ; dans une forme rare de
myopathie moins sévère (dystrophie musculaire
de Becker), la protéine est produite, mais plus ou
moins altérée, et les sujets atteints ont une vie
presque normale.
Chez les malades n’ayant pas de dystrophine, la
membrane, qui n’est plus renforcée par son cytosquelette cortical, est plus aisément endommagée
par les contractions musculaires répétées. La perte
de cytoplasme des myocytes fragilisés qui en
découle est attestée par la «fuite» d’une enzyme
spécifique du muscle : la créatine kinase, qui se
retrouve dans le sang à des concentrations 50 fois
supérieures à la normale. L’atrophie musculaire
inexorable est liée à cette nécrose cellulaire progressive. Actuellement, il n’existe pas de traitement pour cette maladie.
La réalisation de sondes moléculaires permet de
détecter la mutation chez les individus à risque ;
seuls le diagnostic prénatal et le conseil génétique
autorisent une approche préventive. Cependant,
on sait qu’un tiers environ des cas de myopathie
n’a pas une origine héréditaire et résulte de mutations spontanées, non prédictibles, ce qui limite
l’efficacité de la démarche. La thérapie génique est
la seule perspective curative possible, en restaurant l’expression du gène dans les cellules musculaires, ou bien en stimulant l’expression de
protéines ayant une fonction voisine de celle de la
dystrophine, afin de compenser son absence.
L’étude de la myopathie de Duchenne et l’identification de la dystrophine illustrent parfaitement
ce qu’on appelle désormais la génétique inverse.
La myopathie de Duchenne