288 B IOLOGIE CELLULAIRE
P ERSPECTIVE BIOMÉDICALE
•Maladie des cellules à inclusions, ou mucolipidose de type II.
Cette maladie génétique récessive très rare est
caractérisée par le fait que de nombreux types de
cellules des individus atteints possèdent des inclusions de grande taille, qui sont manifestement des
lysosomes contenant des matériaux non dégradés.
La gravité de cette maladie de surcharge est due au
fait que la plupart des hydrolases lysosomales ne
sont plus séquestrées au sein des organites, mais
sont sécrétées dans le milieu extérieur, y compris
dans le sang, en suivant la voie classique de sécrétion qui met en jeu l’appareil de Golgi et l’exocytose. Les conséquences de cette anomalie de
l’adressage protéique sont évidemment dramatiques.
L’étude in vitro des fibroblastes de ces patients a
montré que leurs hydrolases lysosomales étaient
synthétisées en quantité normale, mais qu’elles
étaient dépourvues des résidus mannose-6 phosphate servant normalement d’étiquette pour leur
adressage spécifique vers les lysosomes. L‘origine
de la maladie est donc la déficience de l’enzyme cisgolgienne impliquée dans la phosphorylation du
mannose, et donc l’absence des hydrolases dans les
lysosomes. De façon étonnante, tous les tissus de
l’organisme ne sont pas touchés de la même façon
par l’anomalie (les hépatocytes, par exemple, sont
normaux), ce qui témoigne de la complexité des
mécanismes qui président à l’adressage des protéines vers leurs organites.
• Autres exemples de maladies de surcharge
Le plus souvent, les maladies de surcharge sont
dues à des mutations récessives dans les gènes de
structure codant les hydrolases. Leurs symptômes
sont très variables, en fonction du degré d’activité
des enzymes affectées. Quelques exemples peuvent
être donnés :
–la maladie de Pompe correspond à une déficience
en une enzyme responsable de la dégradation du
glycogène (glucosidase). La plupart des cellules
des malades accumulent du glycogène non
dégradé à l’intérieur des lysosomes, ce qui a pour
conséquence une altération progressive des myofibrilles, au sein de leurs cellules musculaires
squelettiques. Les enfants meurent donc d’insuffisance cardiorespiratoire au cours de leur première
année.
–la maladie de Tay-Sachs est une maladie rarissime, mais très grave, qui concerne une hexosaminidase chargée de détruire spécifiquement un
glycolipide membranaire abondant dans la membrane plasmique des cellules du système nerveux
central (voir chapitre 5). Comme ce composé
continue à être synthétisé alors qu’il ne peut plus
être dégradé dans les lysosomes, il s’accumule au
sein de corps résiduels dont la taille et le nombre
augmentent au cours du temps, dans les neurones. Les bébés atteints sont normaux à la naissance, mais des désordres neurologiques
s’installent rapidement : détériorations motrices,
retard mental grave, anomalies cardiaques et respiratoires ; la mort est inéluctable et survient entre
3 et 5 ans. Un diagnostic prénatal, réalisé sur des
cellules du liquide amniotique, permet de savoir
si l’enfant sera atteint ou pas.
–les maladies de Gaucher (dont il existe trois
formes, de gravité différente) sont liées à une déficience en glucocérébrosidase, ce qui conduit à une
surcharge en glucocérébrosides dans les lysosomes des macrophages des patients. Ces derniers présentent une hypertrophie du foie et de la
rate, des problèmes osseux et parfois un retard
mental (dans les formes infantiles graves). Cette
affection fait l’objet d’une thérapie originale basée
sur l’utilisation d’enzymes exogènes injectées
dans l’organisme ; sous certaines conditions, une
forme purifiée et modifiée de la glucocérébrosidase peut être capturée par les macrophages
(endocytose par récepteurs), et donc être dirigée
vers les lysosomes où son activité normale peut
s’exercer. Le coût prohibitif de ce traitement limite
cependant son utilisation, et des recherches en
thérapie génique sont envisagées.
Les maladies génétiques lysosomales
P ERSPECTIVE BIOMÉDICALE
•Maladie des cellules à inclusions, ou mucolipidose de type II.
Cette maladie génétique récessive très rare est
caractérisée par le fait que de nombreux types de
cellules des individus atteints possèdent des inclusions de grande taille, qui sont manifestement des
lysosomes contenant des matériaux non dégradés.
La gravité de cette maladie de surcharge est due au
fait que la plupart des hydrolases lysosomales ne
sont plus séquestrées au sein des organites, mais
sont sécrétées dans le milieu extérieur, y compris
dans le sang, en suivant la voie classique de sécrétion qui met en jeu l’appareil de Golgi et l’exocytose. Les conséquences de cette anomalie de
l’adressage protéique sont évidemment dramatiques.
L’étude in vitro des fibroblastes de ces patients a
montré que leurs hydrolases lysosomales étaient
synthétisées en quantité normale, mais qu’elles
étaient dépourvues des résidus mannose-6 phosphate servant normalement d’étiquette pour leur
adressage spécifique vers les lysosomes. L‘origine
de la maladie est donc la déficience de l’enzyme cisgolgienne impliquée dans la phosphorylation du
mannose, et donc l’absence des hydrolases dans les
lysosomes. De façon étonnante, tous les tissus de
l’organisme ne sont pas touchés de la même façon
par l’anomalie (les hépatocytes, par exemple, sont
normaux), ce qui témoigne de la complexité des
mécanismes qui président à l’adressage des protéines vers leurs organites.
• Autres exemples de maladies de surcharge
Le plus souvent, les maladies de surcharge sont
dues à des mutations récessives dans les gènes de
structure codant les hydrolases. Leurs symptômes
sont très variables, en fonction du degré d’activité
des enzymes affectées. Quelques exemples peuvent
être donnés :
–la maladie de Pompe correspond à une déficience
en une enzyme responsable de la dégradation du
glycogène (glucosidase). La plupart des cellules
des malades accumulent du glycogène non
dégradé à l’intérieur des lysosomes, ce qui a pour
conséquence une altération progressive des myofibrilles, au sein de leurs cellules musculaires
squelettiques. Les enfants meurent donc d’insuffisance cardiorespiratoire au cours de leur première
année.
–la maladie de Tay-Sachs est une maladie rarissime, mais très grave, qui concerne une hexosaminidase chargée de détruire spécifiquement un
glycolipide membranaire abondant dans la membrane plasmique des cellules du système nerveux
central (voir chapitre 5). Comme ce composé
continue à être synthétisé alors qu’il ne peut plus
être dégradé dans les lysosomes, il s’accumule au
sein de corps résiduels dont la taille et le nombre
augmentent au cours du temps, dans les neurones. Les bébés atteints sont normaux à la naissance, mais des désordres neurologiques
s’installent rapidement : détériorations motrices,
retard mental grave, anomalies cardiaques et respiratoires ; la mort est inéluctable et survient entre
3 et 5 ans. Un diagnostic prénatal, réalisé sur des
cellules du liquide amniotique, permet de savoir
si l’enfant sera atteint ou pas.
–les maladies de Gaucher (dont il existe trois
formes, de gravité différente) sont liées à une déficience en glucocérébrosidase, ce qui conduit à une
surcharge en glucocérébrosides dans les lysosomes des macrophages des patients. Ces derniers présentent une hypertrophie du foie et de la
rate, des problèmes osseux et parfois un retard
mental (dans les formes infantiles graves). Cette
affection fait l’objet d’une thérapie originale basée
sur l’utilisation d’enzymes exogènes injectées
dans l’organisme ; sous certaines conditions, une
forme purifiée et modifiée de la glucocérébrosidase peut être capturée par les macrophages
(endocytose par récepteurs), et donc être dirigée
vers les lysosomes où son activité normale peut
s’exercer. Le coût prohibitif de ce traitement limite
cependant son utilisation, et des recherches en
thérapie génique sont envisagées.
Les maladies génétiques lysosomales