6. É CHANGES DE MATIÈ RE ENTRE CELLULE ET MILIEU EXTÉRIEUR.L ER Ô LE DE LA MEMBRANE PLASMIQUE 167
© Dunod – La photocopie non autorisée est un délit.
P ERSPECTIVE BIOMÉDICALE
Cette maladie génétique récessive grave, car encore
létale, touche les enfants et les jeunes adultes ; elle
est relativement répandue en Europe et Amérique
du Nord, où elle affecte environ un individu sur
2500, mais est plus rare dans les autres groupes
humains. Cette proportion élevée d’homozygotes
s’explique par le fait qu’un individu sain sur 25 est
hétérozygote pour ce gène, c’est-à-dire porte une
copie mutante du gène responsable de la maladie
(porteurs sains).
Les manifestations cliniques de la maladie sont
multiples : 1) les voies respiratoires sont encombrées par de gros paquets de mucus très difficiles
à évacuer, ce qui entraîne des difficultés respiratoires ; il s’en suit également des infections chroniques des poumons conduisant à leur détérioration
progressive ; 2) le tractus intestinal, le pancréas, les
voies génitales et les glandes sudoripares sont également affectés. L’espérance de vie ne dépasse pas
une trentaine d’années ; les progrès des traitements médicaux (la kinésithérapie, pour faciliter le
drainage des voies respiratoires, les antibiotiques
pour juguler les infections et les substituts
d’enzymes digestives) améliorent cependant le
confort des malades et augmentent significativement leur durée de vie.
De fait, toutes les fonctions touchées concernent
des processus sécrétoires (mucus, enzymes, sueur),
ce qui a mis les chercheurs sur la piste d’une anomalie cellulaire d’un transport membranaire. La
production d’un mucus anormalement épais par
les cellules épithéliales bronchiques, ou d’une
sueur très salée par la peau, est en fait liée à une
anomalie du transport du chlore, comme l’ont
montré les cultures in vitro de cellules de patients,
dès 1984. Le défaut de sortie du chlore des cellules concernées entraîne un déficit de sortie d’eau et
donc une viscosité élevée des sécrétions.
Le gène responsable de la maladie (250 kbases ;
26 exons) a été identifié en 1989. Il est situé sur le
bras long du chromosome 7 ; l’étude de sa séquence
a montré qu’il code pour un transporteur protéique de type ABC (voir page 154). Ce canal
chlore porte, dans deux domaines intracellulaires,
un site de liaison à l’ATP ; son fonctionnement
nécessite la phosphorylation d’un autre domaine
régulateur et la fixation de deux ATP qui, après
hydrolyse, permettent son ouverture. La particularité de ce transporteur ABC, par rapport à tous
les autres, est qu’il est régulé par l’AMP cyclique,
via une kinase évoquée plus haut.
La base moléculaire de la maladie est maintenant
bien connue : plusieurs centaines de mutations
dans le gène ont été identifiées, mais la mutation
la plus fréquente est une délétion de trois bases
conduisant à l’absence d’un acide aminé. Selon la
nature et la position de la mutation, les conséquences sont plus ou moins invalidantes : dans les
cas les plus graves, la protéine canal n’est pas mise
en place dans la membrane plasmique (défaut
d’adressage), alors que dans les formes plus
légères, une protéine moins efficace que la forme
normale est correctement positionnée dans la cellule. Les tests de dépistage des couples à risque
sont désormais possibles grâce à l’utilisation de
sondes moléculaires, et un conseil génétique est
mis en place.
La thérapie génique, qui consiste à remplacer le
gène défectueux par une copie normale dans les
cellules, a été envisagée dès 1993 ; l’accès aux cellules déficientes des voies respiratoires supérieures est en effet aisé via des aérosols. Deux
voies d’apport des gènes aux cellules sont testées :
1) la voie virale, dans laquelle des adénovirus servent de vecteurs d’ADN et apportent la copie normale du gène (intégrée à leur génome «désarmé »
et, 2) la voie des liposomes qui, en fusionnant avec
la membrane plasmique des cellules épithéliales
bronchiques, déversent les gènes normaux qu’ils
transportaient. Par ailleurs, des traitements médicaux utilisant des drogues stimulant l’ouverture
d’autres canaux chlore, sont à l’étude.
La mucoviscidose
© Dunod – La photocopie non autorisée est un délit.
P ERSPECTIVE BIOMÉDICALE
Cette maladie génétique récessive grave, car encore
létale, touche les enfants et les jeunes adultes ; elle
est relativement répandue en Europe et Amérique
du Nord, où elle affecte environ un individu sur
2500, mais est plus rare dans les autres groupes
humains. Cette proportion élevée d’homozygotes
s’explique par le fait qu’un individu sain sur 25 est
hétérozygote pour ce gène, c’est-à-dire porte une
copie mutante du gène responsable de la maladie
(porteurs sains).
Les manifestations cliniques de la maladie sont
multiples : 1) les voies respiratoires sont encombrées par de gros paquets de mucus très difficiles
à évacuer, ce qui entraîne des difficultés respiratoires ; il s’en suit également des infections chroniques des poumons conduisant à leur détérioration
progressive ; 2) le tractus intestinal, le pancréas, les
voies génitales et les glandes sudoripares sont également affectés. L’espérance de vie ne dépasse pas
une trentaine d’années ; les progrès des traitements médicaux (la kinésithérapie, pour faciliter le
drainage des voies respiratoires, les antibiotiques
pour juguler les infections et les substituts
d’enzymes digestives) améliorent cependant le
confort des malades et augmentent significativement leur durée de vie.
De fait, toutes les fonctions touchées concernent
des processus sécrétoires (mucus, enzymes, sueur),
ce qui a mis les chercheurs sur la piste d’une anomalie cellulaire d’un transport membranaire. La
production d’un mucus anormalement épais par
les cellules épithéliales bronchiques, ou d’une
sueur très salée par la peau, est en fait liée à une
anomalie du transport du chlore, comme l’ont
montré les cultures in vitro de cellules de patients,
dès 1984. Le défaut de sortie du chlore des cellules concernées entraîne un déficit de sortie d’eau et
donc une viscosité élevée des sécrétions.
Le gène responsable de la maladie (250 kbases ;
26 exons) a été identifié en 1989. Il est situé sur le
bras long du chromosome 7 ; l’étude de sa séquence
a montré qu’il code pour un transporteur protéique de type ABC (voir page 154). Ce canal
chlore porte, dans deux domaines intracellulaires,
un site de liaison à l’ATP ; son fonctionnement
nécessite la phosphorylation d’un autre domaine
régulateur et la fixation de deux ATP qui, après
hydrolyse, permettent son ouverture. La particularité de ce transporteur ABC, par rapport à tous
les autres, est qu’il est régulé par l’AMP cyclique,
via une kinase évoquée plus haut.
La base moléculaire de la maladie est maintenant
bien connue : plusieurs centaines de mutations
dans le gène ont été identifiées, mais la mutation
la plus fréquente est une délétion de trois bases
conduisant à l’absence d’un acide aminé. Selon la
nature et la position de la mutation, les conséquences sont plus ou moins invalidantes : dans les
cas les plus graves, la protéine canal n’est pas mise
en place dans la membrane plasmique (défaut
d’adressage), alors que dans les formes plus
légères, une protéine moins efficace que la forme
normale est correctement positionnée dans la cellule. Les tests de dépistage des couples à risque
sont désormais possibles grâce à l’utilisation de
sondes moléculaires, et un conseil génétique est
mis en place.
La thérapie génique, qui consiste à remplacer le
gène défectueux par une copie normale dans les
cellules, a été envisagée dès 1993 ; l’accès aux cellules déficientes des voies respiratoires supérieures est en effet aisé via des aérosols. Deux
voies d’apport des gènes aux cellules sont testées :
1) la voie virale, dans laquelle des adénovirus servent de vecteurs d’ADN et apportent la copie normale du gène (intégrée à leur génome «désarmé »
et, 2) la voie des liposomes qui, en fusionnant avec
la membrane plasmique des cellules épithéliales
bronchiques, déversent les gènes normaux qu’ils
transportaient. Par ailleurs, des traitements médicaux utilisant des drogues stimulant l’ouverture
d’autres canaux chlore, sont à l’étude.
La mucoviscidose