Diagnostic moléculaire des hémopathies malignes 73
des patients présentaient un caryotype normal (LAM-CN) qui a conduit à
utiliser de nouveaux facteurs pronostiques moléculaires. L’ELN a proposé de
reclasser les caryotypes normaux en fonction des anomalies des gènes NPM1,
FLT3-ITD et CEBP alpha (tableau IV-B) [38]. L’influence négative d’une
mutation ITD de FLT3 sur les patients NPM1 mutés reste encore débattue
même si elle semble démontrée pour les charges alléliques (ratio Muté/WT)
élevé et plutôt pour les patients jeunes. Le critère CEBPalpha muté a évolué,
limitant le caractère de bon pronostique aux doubles mutations [39]. Selon les
quatre groupe pronostiques définis par l’ELN, le choix du traitement (chimio
versus allogreffe ou chimio versus palliatif ) se fera en fonction du bénéfice
risque exprimé en terme de survie globale à 5 ans [40].
Suivi thérapeutique
L’évaluation de la MRD (en post-rémission) permet de définir le choix du
traitement de consolidation et (en fin de traitement) d’évaluer l’efficacité du
traitement et le risque de rechute. Actuellement en France, seules les MRD
réalisées pour les LAM du groupe de bon pronostic (LAM CBF et LAM3)
sont décisionnelles.
Dans le protocole incluant les LAM CBF du sujet jeune des groupes ALFA
et GOELAMS, le transcrit de fusion RUNX1T1- RUNX1 de la t(8;21) ou
CBFB-MYH11 de l’inv(16) étaient les marqueurs de suivi de la maladie résiduelle. Le point MRD2 (avant le second bloc de consolidation) était décisionnel : pour les patients présentant un taux de décroissance du transcrit de
moins de 3 log (ou moins d’un facteur 1 000) : la chimiothérapie intensive
devait être abandonnée au profit d’une allogreffe (si donneur) ou d’une thérapeutique ciblée (Dasatinib). L’analyse rétrospective du protocole a montré la
valeur pronostique de la MRD2 (> ou < 3 log) significative en terme de rechute
(22 % versus 54 %) et de survie sans rechute (73 % versus 44 %).
Les mutations de cKIT (D816 ou D419) ou de FLT3 se sont avérées être des
facteurs péjoratifs en analyse univariée ; en analyse multivariée, seule la MRD2
a gardé un impact pronostique indépendant sur le survie [41].
Dans le protocole incluant les LAM3, le transcrit de fusion PLM-RARA
permet le suivi de la maladie résiduelle et sa réapparition est associée à une
probabilité forte de rechute. Un traitement de la rechute diagnostiquée au
stade moléculaire est préconisé [42].
En dehors des LAM du groupe favorable, les transcrits de fusion sont rares et
de ce fait non exploités pour la suivi de la MRD. Les deux autres marqueurs
les plus fréquents sont : l’hyperexpression de WT1 (80 % des LAM si l’on
se contente d’une sensibilité minimale de 10 -3 ) et la mutation de NPM1.
(30 % des LAM dont 50 % des LAM à caryotype normal). Plus de 40 mutations différentes de NPM1 ont été identifiées dans l’exon 12 dont 3 majeures
permettant le suivi de la MRD pour 90 % des patients mutés avec une sensibilité de 10 -5 . Buccisano en 2012 insiste sur l’hétérogénéité des publications
des patients présentaient un caryotype normal (LAM-CN) qui a conduit à
utiliser de nouveaux facteurs pronostiques moléculaires. L’ELN a proposé de
reclasser les caryotypes normaux en fonction des anomalies des gènes NPM1,
FLT3-ITD et CEBP alpha (tableau IV-B) [38]. L’influence négative d’une
mutation ITD de FLT3 sur les patients NPM1 mutés reste encore débattue
même si elle semble démontrée pour les charges alléliques (ratio Muté/WT)
élevé et plutôt pour les patients jeunes. Le critère CEBPalpha muté a évolué,
limitant le caractère de bon pronostique aux doubles mutations [39]. Selon les
quatre groupe pronostiques définis par l’ELN, le choix du traitement (chimio
versus allogreffe ou chimio versus palliatif ) se fera en fonction du bénéfice
risque exprimé en terme de survie globale à 5 ans [40].
Suivi thérapeutique
L’évaluation de la MRD (en post-rémission) permet de définir le choix du
traitement de consolidation et (en fin de traitement) d’évaluer l’efficacité du
traitement et le risque de rechute. Actuellement en France, seules les MRD
réalisées pour les LAM du groupe de bon pronostic (LAM CBF et LAM3)
sont décisionnelles.
Dans le protocole incluant les LAM CBF du sujet jeune des groupes ALFA
et GOELAMS, le transcrit de fusion RUNX1T1- RUNX1 de la t(8;21) ou
CBFB-MYH11 de l’inv(16) étaient les marqueurs de suivi de la maladie résiduelle. Le point MRD2 (avant le second bloc de consolidation) était décisionnel : pour les patients présentant un taux de décroissance du transcrit de
moins de 3 log (ou moins d’un facteur 1 000) : la chimiothérapie intensive
devait être abandonnée au profit d’une allogreffe (si donneur) ou d’une thérapeutique ciblée (Dasatinib). L’analyse rétrospective du protocole a montré la
valeur pronostique de la MRD2 (> ou < 3 log) significative en terme de rechute
(22 % versus 54 %) et de survie sans rechute (73 % versus 44 %).
Les mutations de cKIT (D816 ou D419) ou de FLT3 se sont avérées être des
facteurs péjoratifs en analyse univariée ; en analyse multivariée, seule la MRD2
a gardé un impact pronostique indépendant sur le survie [41].
Dans le protocole incluant les LAM3, le transcrit de fusion PLM-RARA
permet le suivi de la maladie résiduelle et sa réapparition est associée à une
probabilité forte de rechute. Un traitement de la rechute diagnostiquée au
stade moléculaire est préconisé [42].
En dehors des LAM du groupe favorable, les transcrits de fusion sont rares et
de ce fait non exploités pour la suivi de la MRD. Les deux autres marqueurs
les plus fréquents sont : l’hyperexpression de WT1 (80 % des LAM si l’on
se contente d’une sensibilité minimale de 10 -3 ) et la mutation de NPM1.
(30 % des LAM dont 50 % des LAM à caryotype normal). Plus de 40 mutations différentes de NPM1 ont été identifiées dans l’exon 12 dont 3 majeures
permettant le suivi de la MRD pour 90 % des patients mutés avec une sensibilité de 10 -5 . Buccisano en 2012 insiste sur l’hétérogénéité des publications