Génétique moléculaire des cancers : dualité hôte-tumeur
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saires à la transformation d’une lignée fibroblastique humaine normale en une
lignée cancéreuse et tumorigène. On pensait que les tumeurs humaines sporadiques contenaient un nombre, certes variable, mais restreint, de tels événements mutationnels. On sait maintenant qu’un nombre très élevé d’altérations
participant à l’oncogenèse peuvent être rencontrées dans le génome tumoral.
Plusieurs grands projets de séquençage des génomes tumoraux ont été initiés
et viendront apporter des bases de données exhaustives.
Des outils de plus en plus performants ont été mis en œuvre pour identifier
les altérations génomiques des cancers. La cytogénétique a permis d’apporter la
preuve que les cancers étaient bien des maladies du matériel génétique, et elle a
mis en évidence les anomalies chromosomiques majeures qui caractérisent les
cellules cancéreuses, en particulier les mutations récurrentes que l’on rencontre
surtout dans les hémopathies malignes. Ultérieurement, la CGH (Comparative
genomic hybridisation) a permis de localiser de façon plus précise les gains et les
pertes de matériel génétique au niveau des chromosomes. Enfin le séquençage,
aux réalisations de plus en plus spectaculaires, permet de dresser une cartographie détaillée des altérations génétiques des tumeurs.
Le génome tumoral est un génome profondément remanié et présentant, par
rapport au génome constitutionnel dont il dérive, des centaines d’altérations.
Certaines (dites driver) jouent un rôle moteur dans l’oncogenèse, soit comme
r
événement initial de la transformation maligne, soit comme événement ultérieur
concourant à la sélection des cellules les plus aptes à se multiplier et à envahir
l’organisme. D’autres (dites passenger) ne sont présentes qu’en raison de l’instabi
r
-
lité génétique des cellules tumorales ; elles accompagnent simplement les altérations driver mais ne participent pas à l’oncogenèse et n’ont pas été sélectionnées
r
lors de la transformation maligne. Il est a priori difficile de distinguer ces deux
i
types d’altérations, seule une partie des gènes mutés apparaissant comme des
« gènes de cancer ». On peut distinguer les altérations activatrices d’oncogènes,
s
qui sont souvent des mutations bien définies et récurrentes, comme la mutation
de KRAS que l’on rencontre, entre autres, dans les cancers colorectaux ou les
S
cancers du pancréas ; et les altérations inactivatrices des gènes suppresseurs de
s
tumeurs, qui peuvent être variées : mutations siégeant à des niveaux variés du
gène, inactivation du promoteur par méthylation, etc.
La compréhension des mécanismes de l’oncogenèse, commencée en 1975
avec la découverte des oncogènes, a ouvert, vingt-cinq ans après, un nouveau
champ thérapeutique en oncologie, celui des thérapies dites « ciblées », qui
ont pour objectif d’inhiber les voies de signalisation activées par le processus
oncogénique, en s’attaquant aux protéines responsables de cette activation
(oncoprotéines). L’activité des thérapies ciblées est conditionnée par l’existence
et l’utilisation, dans la tumeur traitée, du mécanisme oncogénique que l’on
vise. Il n’est donc pas surprenant que l’activité de ces thérapies soit associée à
certaines altérations oncogéniques et que, dès maintenant et plus encore dans
le futur, on ne puisse les prescrire que si l’altération oncogénique est présente
dans la tumeur à traiter. L’extrême diversité des altérations du génome tumoral
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saires à la transformation d’une lignée fibroblastique humaine normale en une
lignée cancéreuse et tumorigène. On pensait que les tumeurs humaines sporadiques contenaient un nombre, certes variable, mais restreint, de tels événements mutationnels. On sait maintenant qu’un nombre très élevé d’altérations
participant à l’oncogenèse peuvent être rencontrées dans le génome tumoral.
Plusieurs grands projets de séquençage des génomes tumoraux ont été initiés
et viendront apporter des bases de données exhaustives.
Des outils de plus en plus performants ont été mis en œuvre pour identifier
les altérations génomiques des cancers. La cytogénétique a permis d’apporter la
preuve que les cancers étaient bien des maladies du matériel génétique, et elle a
mis en évidence les anomalies chromosomiques majeures qui caractérisent les
cellules cancéreuses, en particulier les mutations récurrentes que l’on rencontre
surtout dans les hémopathies malignes. Ultérieurement, la CGH (Comparative
genomic hybridisation) a permis de localiser de façon plus précise les gains et les
pertes de matériel génétique au niveau des chromosomes. Enfin le séquençage,
aux réalisations de plus en plus spectaculaires, permet de dresser une cartographie détaillée des altérations génétiques des tumeurs.
Le génome tumoral est un génome profondément remanié et présentant, par
rapport au génome constitutionnel dont il dérive, des centaines d’altérations.
Certaines (dites driver) jouent un rôle moteur dans l’oncogenèse, soit comme
r
événement initial de la transformation maligne, soit comme événement ultérieur
concourant à la sélection des cellules les plus aptes à se multiplier et à envahir
l’organisme. D’autres (dites passenger) ne sont présentes qu’en raison de l’instabi
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lité génétique des cellules tumorales ; elles accompagnent simplement les altérations driver mais ne participent pas à l’oncogenèse et n’ont pas été sélectionnées
r
lors de la transformation maligne. Il est a priori difficile de distinguer ces deux
i
types d’altérations, seule une partie des gènes mutés apparaissant comme des
« gènes de cancer ». On peut distinguer les altérations activatrices d’oncogènes,
s
qui sont souvent des mutations bien définies et récurrentes, comme la mutation
de KRAS que l’on rencontre, entre autres, dans les cancers colorectaux ou les
S
cancers du pancréas ; et les altérations inactivatrices des gènes suppresseurs de
s
tumeurs, qui peuvent être variées : mutations siégeant à des niveaux variés du
gène, inactivation du promoteur par méthylation, etc.
La compréhension des mécanismes de l’oncogenèse, commencée en 1975
avec la découverte des oncogènes, a ouvert, vingt-cinq ans après, un nouveau
champ thérapeutique en oncologie, celui des thérapies dites « ciblées », qui
ont pour objectif d’inhiber les voies de signalisation activées par le processus
oncogénique, en s’attaquant aux protéines responsables de cette activation
(oncoprotéines). L’activité des thérapies ciblées est conditionnée par l’existence
et l’utilisation, dans la tumeur traitée, du mécanisme oncogénique que l’on
vise. Il n’est donc pas surprenant que l’activité de ces thérapies soit associée à
certaines altérations oncogéniques et que, dès maintenant et plus encore dans
le futur, on ne puisse les prescrire que si l’altération oncogénique est présente
dans la tumeur à traiter. L’extrême diversité des altérations du génome tumoral