Génétique moléculaire des cancers : dualité hôte-tumeur
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à l’addition d’un nucléotide (insertion). Lorsqu’elles surviennent au niveau
de la séquence codante d’un gène, la protéine issue du gène muté peut porter
une altération de structure pouvant conduire à son instabilité, à la réduction
de son activité ou à la perte de sa fonctionnalité. On distingue les mutations silencieuses (conservation de l’aminoacide de la chaîne protéique), les
mutations faux-sens (remplacement d’un aminoacide par un autre) et les
mutations non-sens qui conduisent à une protéine tronquée (survenue d’un
codon stop, altération d’un site d’épissage). Insertions et délétions modifient
le cadre de lecture, donc la séquence de la protéine, et sont par principe des
mutations non-sens. Lorsque ces erreurs surviennent dans les régions régulatrices de l’expression des gènes, dans les régions 3’ ou 5’ UTR et parfois dans
les régions introniques, elles peuvent conduire à des anomalies de l’expression de la protéine, généralement moins délétères que les mutations affectant
la séquence protéique.
Quant aux polymorphismes génétiques, leur fréquence varie d’un gène à
l’autre ; généralement, elle est plus élevée dans les introns que dans les exons.
Ils sont le support de variations phénotypiques mineures et expliquent les différences individuelles, depuis la couleur des yeux ou la forme du visage jusqu’à la
susceptibilité héréditaire à certaines maladies ou la sensibilité à certains médicaments : à ce titre, les polymorphismes génétiques intéressent le médecin
ou le pharmacologue [7]. De nombreux polymorphismes concernent un seul
nucléotide, par substitution, insertion ou délétion : ce sont des SNP (Single
nucleotide polymorphism), mais il existe des polymorphismes plus complexes :
certains concernent le nombre de répétitions de séquences micro- ou minisatellitaires, comme mentionné plus haut, souvent appelées VNTR (Variable
number of tandem repeats). Il existe également des variations du nombre de
copies de certains gènes (CNV, pour Copy number variations), que l’on peut
s s
considérer comme des polymorphismes et qui peuvent jouer un rôle important
dans le niveau d’expression des gènes [8].
Mutations par substitution et SNP sont donc biochimiquement identiques
(remplacement d’un nucléotide par un autre) mais ont une signification très
différente : on utilisera le terme de mutation pour les événements rares et délétères et le terme de polymorphisme pour les événements fréquents (au moins
1 % de fréquence allélique, soit 0,01 % de sujets homozygotes variants) et non
délétères. Comme pour les mutations, on distingue dans les régions codantes
des polymorphismes silencieux et des polymorphismes non-synonymes, avec
remplacement d’un acide aminé par un autre au niveau de la protéine (fauxsens) ou aboutissant à une protéine tronquée totalement inactive (non-sens),
parfois à la suite d’une altération au niveau d’un site d’épissage. Dans les
régions non codantes, ces mêmes polymorphismes peuvent conduire à des
différences notables du degré d’expression de la protéine, conduisant à des
différences phénotypiques importantes.
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à l’addition d’un nucléotide (insertion). Lorsqu’elles surviennent au niveau
de la séquence codante d’un gène, la protéine issue du gène muté peut porter
une altération de structure pouvant conduire à son instabilité, à la réduction
de son activité ou à la perte de sa fonctionnalité. On distingue les mutations silencieuses (conservation de l’aminoacide de la chaîne protéique), les
mutations faux-sens (remplacement d’un aminoacide par un autre) et les
mutations non-sens qui conduisent à une protéine tronquée (survenue d’un
codon stop, altération d’un site d’épissage). Insertions et délétions modifient
le cadre de lecture, donc la séquence de la protéine, et sont par principe des
mutations non-sens. Lorsque ces erreurs surviennent dans les régions régulatrices de l’expression des gènes, dans les régions 3’ ou 5’ UTR et parfois dans
les régions introniques, elles peuvent conduire à des anomalies de l’expression de la protéine, généralement moins délétères que les mutations affectant
la séquence protéique.
Quant aux polymorphismes génétiques, leur fréquence varie d’un gène à
l’autre ; généralement, elle est plus élevée dans les introns que dans les exons.
Ils sont le support de variations phénotypiques mineures et expliquent les différences individuelles, depuis la couleur des yeux ou la forme du visage jusqu’à la
susceptibilité héréditaire à certaines maladies ou la sensibilité à certains médicaments : à ce titre, les polymorphismes génétiques intéressent le médecin
ou le pharmacologue [7]. De nombreux polymorphismes concernent un seul
nucléotide, par substitution, insertion ou délétion : ce sont des SNP (Single
nucleotide polymorphism), mais il existe des polymorphismes plus complexes :
certains concernent le nombre de répétitions de séquences micro- ou minisatellitaires, comme mentionné plus haut, souvent appelées VNTR (Variable
number of tandem repeats). Il existe également des variations du nombre de
copies de certains gènes (CNV, pour Copy number variations), que l’on peut
s s
considérer comme des polymorphismes et qui peuvent jouer un rôle important
dans le niveau d’expression des gènes [8].
Mutations par substitution et SNP sont donc biochimiquement identiques
(remplacement d’un nucléotide par un autre) mais ont une signification très
différente : on utilisera le terme de mutation pour les événements rares et délétères et le terme de polymorphisme pour les événements fréquents (au moins
1 % de fréquence allélique, soit 0,01 % de sujets homozygotes variants) et non
délétères. Comme pour les mutations, on distingue dans les régions codantes
des polymorphismes silencieux et des polymorphismes non-synonymes, avec
remplacement d’un acide aminé par un autre au niveau de la protéine (fauxsens) ou aboutissant à une protéine tronquée totalement inactive (non-sens),
parfois à la suite d’une altération au niveau d’un site d’épissage. Dans les
régions non codantes, ces mêmes polymorphismes peuvent conduire à des
différences notables du degré d’expression de la protéine, conduisant à des
différences phénotypiques importantes.