118 Les biomarqueurs moléculaires en oncologie
Études génomiques
Les quelques rares syndromes de radiosensibilité caractérisés par une hérédité mendélienne de mutations de gènes impliqués dans la détection et la
réparation des dommages ADN (tels que l’ataxie télangiectasie, le syndrome
de Nijmegen, l’anémie de Fanconi et le syndrome de Bloom) illustrent bien
que des gènes spécifiques peuvent influencer la radiosensibilité des tissus [18].
Cependant, ces syndromes ne se limitent généralement qu’à des familles et des
fratries bien précises et se révèlent être peu significatifs de la radiosensibilité
chez la majorité des patients atteints par un cancer et traités par radiothérapie.
Il est pourtant clair que la variation génétique héréditaire est importante pour
déterminer la sensibilité d’un individu aux rayonnements. Toutefois, le modèle
génétique extrêmement complexe qui régit ce phénomène n’est pas connu et
peut avoir de nombreuses origines différentes. Il peut aller d’une mutation,
rare et unique, ayant un effet important (par exemple une mutation sur le gène
ATM) à une combinaison de multiples variants plus fréquents qui confèrent
M M
une sensibilité accrue à une maladie déterminée. En fait, il est fort probable
que ce soit ce dernier mécanisme qui soit le plus courant et que toute une
gamme d’allèles de différentes fréquences et de différentes tailles soit impliquée
dans ces phénomènes. Les études génétiques d’association cas-témoins, dans
lesquelles les fréquences des allèles chez les personnes porteuses du phénotype
d’intérêt sont comparées avec les fréquences alléliques des personnes dépourvues de ce phénotype, sont un moyen efficace de trouver ces variants génétiques.
Dans ces études, plusieurs formes de variations génétiques peuvent être détectées :
• la forme la plus courante est la recherche de polymorphisme d’un seul
nucléotide (SNP, Single-nucleotide polymorphism). Un SNP est une altération de la séquence ADN qui ne touche qu’un seul nucléotide. Pour être
considéré comme un polymorphisme, le variant doit être retrouvé dans au
moins 1 % de la population ;
• la recherche de polymorphismes de séquence microsatellite (séquences
d’ADN formées par la répétition d’un motif de quelques nucléotides) peut
aussi être utilisée pour identifier de nouveaux marqueurs génétiques de ce
type ;
• certaines études se basent également sur la mesure de la variabilité du
nombre de copies (CNV, Copy number variation). La CNV est une variation génétique qui se traduit par la modification du nombre de copies d’un
gène ou d’une partie d’un gène dans une région chromosomique spécifique. Les CNV sont moins nombreuses que les SNP, mais elles peuvent
affecter plusieurs mégabases par variant et jouer un rôle important dans la
variabilité phénotypique de la maladie génétique en modifiant le niveau
d’expression des gènes ou en perturbant les séquences codantes ;
Études génomiques
Les quelques rares syndromes de radiosensibilité caractérisés par une hérédité mendélienne de mutations de gènes impliqués dans la détection et la
réparation des dommages ADN (tels que l’ataxie télangiectasie, le syndrome
de Nijmegen, l’anémie de Fanconi et le syndrome de Bloom) illustrent bien
que des gènes spécifiques peuvent influencer la radiosensibilité des tissus [18].
Cependant, ces syndromes ne se limitent généralement qu’à des familles et des
fratries bien précises et se révèlent être peu significatifs de la radiosensibilité
chez la majorité des patients atteints par un cancer et traités par radiothérapie.
Il est pourtant clair que la variation génétique héréditaire est importante pour
déterminer la sensibilité d’un individu aux rayonnements. Toutefois, le modèle
génétique extrêmement complexe qui régit ce phénomène n’est pas connu et
peut avoir de nombreuses origines différentes. Il peut aller d’une mutation,
rare et unique, ayant un effet important (par exemple une mutation sur le gène
ATM) à une combinaison de multiples variants plus fréquents qui confèrent
M M
une sensibilité accrue à une maladie déterminée. En fait, il est fort probable
que ce soit ce dernier mécanisme qui soit le plus courant et que toute une
gamme d’allèles de différentes fréquences et de différentes tailles soit impliquée
dans ces phénomènes. Les études génétiques d’association cas-témoins, dans
lesquelles les fréquences des allèles chez les personnes porteuses du phénotype
d’intérêt sont comparées avec les fréquences alléliques des personnes dépourvues de ce phénotype, sont un moyen efficace de trouver ces variants génétiques.
Dans ces études, plusieurs formes de variations génétiques peuvent être détectées :
• la forme la plus courante est la recherche de polymorphisme d’un seul
nucléotide (SNP, Single-nucleotide polymorphism). Un SNP est une altération de la séquence ADN qui ne touche qu’un seul nucléotide. Pour être
considéré comme un polymorphisme, le variant doit être retrouvé dans au
moins 1 % de la population ;
• la recherche de polymorphismes de séquence microsatellite (séquences
d’ADN formées par la répétition d’un motif de quelques nucléotides) peut
aussi être utilisée pour identifier de nouveaux marqueurs génétiques de ce
type ;
• certaines études se basent également sur la mesure de la variabilité du
nombre de copies (CNV, Copy number variation). La CNV est une variation génétique qui se traduit par la modification du nombre de copies d’un
gène ou d’une partie d’un gène dans une région chromosomique spécifique. Les CNV sont moins nombreuses que les SNP, mais elles peuvent
affecter plusieurs mégabases par variant et jouer un rôle important dans la
variabilité phénotypique de la maladie génétique en modifiant le niveau
d’expression des gènes ou en perturbant les séquences codantes ;