Diagnostic moléculaire des hémopathies malignes 71
pronostic [33]. Les pédiatres ont décrit récemment une entité particulière représentant 5-10 % des LALB : les LAL BCR-ABL like, parce qu’elles présentent un
profil d’expression génique identique à celui des LAL BCR-ABL+. Les anomalies moléculaires associées à ce profil sont des mutations d’IKAROS (dans 50 %
des cas), de CRLF2, de JAK2, de PDGFRb… [34]. Le risque de rechute de ce
groupe est particulièrement élevé ; on y retrouve des LAL réfractaires aux traitements classiques. En revanche, elles sont sensibles aux inhibiteurs de tyrosine
kinase.
Les LAL T sont considérées comme de moins bon pronostic chez les enfants,
de pronostic équivalent chez les adultes. En 2013, le GRAAL (Groupe de
Recherche sur les LAL de l’Adulte) a démontré l’impact pronostique majeur de
quatre gènes. La présence de mutation de NOTCH1 et/ou de FBXW7 en l’absence de mutation de N/K RAS et/ou de PTEN permet de définir une groupe
de 50 % de patients de bon pronostique (survie globale à 5 ans de 82 % versus
44 %) [35].
Le développement des techniques de NGS (ADN ou RNA seq), de CGH arrays,
peut permettre d’envisager la recherche de ces anomalies en routine et impacter
sur la prise en charge thérapeutique notamment la décision de greffe allogénique
en première ligne et/ou l’adjonction de thérapeutique ciblées.
Suivi thérapeutique
Le marqueur moléculaire commun à toutes les LAL (T ou B) est le réarrangement clone-spécifique des gènes codant pour les chaînes lourdes des immunoglobulines ou pour les différentes chaînes du récepteur T pour l’antigène
(MRD IG-TCR). Il est mesuré par PCR quantitative sonde spécifique (ASOPCR en temps réel) et doit atteindre une sensibilité au moins égale à 10 -4 .
Actuellement la MRD des IG-TCR est regroupée dans six centres « référents
» financés par l’INCA.
Concernant les LAL de l’enfant, le protocole actuel de l’EORTC préconise
l’évaluation de la MRD en post-induction et post-consolidation. Les valeurs
de MRD définissant des patients mauvais répondeurs sont >10 -2 et/ou >10 -3
respectivement pour la MRD1 (post-induction) et la MRD2 (postconsolidation). Les patients initialement non classés dans le groupe de haut risque seront
alors reclassés dans ce groupe et seront candidats à l’allogreffe.
Concernant les LAL de l'adulte, le GRAALL a publié en 2014 une étude
portant sur une analyse rétrospective des facteurs pronostiques des LAL B et
T BCR-ABL- en première rémission complète [36]. L’analyse a porté sur 860
patients traités selon un schéma inspiré des protocoles pédiatriques. Les auteurs
ont montré l’impact de facteurs moléculaires pronostiques indépendants sur le
risque cumulé de rechute, l’EFS et l’OS. Les LAL B de pronostic défavorable
sont les LALB avec une MRD IG-TCR post-induction ≥ à 10 -4 ou un réarangement de MLL ou une délétion d’IKZF1. Les LALT de pronostic défavorable
sont les LAL non mutées pour NOTCH1 et/ou FBXW7 et mutées pour K/N
pronostic [33]. Les pédiatres ont décrit récemment une entité particulière représentant 5-10 % des LALB : les LAL BCR-ABL like, parce qu’elles présentent un
profil d’expression génique identique à celui des LAL BCR-ABL+. Les anomalies moléculaires associées à ce profil sont des mutations d’IKAROS (dans 50 %
des cas), de CRLF2, de JAK2, de PDGFRb… [34]. Le risque de rechute de ce
groupe est particulièrement élevé ; on y retrouve des LAL réfractaires aux traitements classiques. En revanche, elles sont sensibles aux inhibiteurs de tyrosine
kinase.
Les LAL T sont considérées comme de moins bon pronostic chez les enfants,
de pronostic équivalent chez les adultes. En 2013, le GRAAL (Groupe de
Recherche sur les LAL de l’Adulte) a démontré l’impact pronostique majeur de
quatre gènes. La présence de mutation de NOTCH1 et/ou de FBXW7 en l’absence de mutation de N/K RAS et/ou de PTEN permet de définir une groupe
de 50 % de patients de bon pronostique (survie globale à 5 ans de 82 % versus
44 %) [35].
Le développement des techniques de NGS (ADN ou RNA seq), de CGH arrays,
peut permettre d’envisager la recherche de ces anomalies en routine et impacter
sur la prise en charge thérapeutique notamment la décision de greffe allogénique
en première ligne et/ou l’adjonction de thérapeutique ciblées.
Suivi thérapeutique
Le marqueur moléculaire commun à toutes les LAL (T ou B) est le réarrangement clone-spécifique des gènes codant pour les chaînes lourdes des immunoglobulines ou pour les différentes chaînes du récepteur T pour l’antigène
(MRD IG-TCR). Il est mesuré par PCR quantitative sonde spécifique (ASOPCR en temps réel) et doit atteindre une sensibilité au moins égale à 10 -4 .
Actuellement la MRD des IG-TCR est regroupée dans six centres « référents
» financés par l’INCA.
Concernant les LAL de l’enfant, le protocole actuel de l’EORTC préconise
l’évaluation de la MRD en post-induction et post-consolidation. Les valeurs
de MRD définissant des patients mauvais répondeurs sont >10 -2 et/ou >10 -3
respectivement pour la MRD1 (post-induction) et la MRD2 (postconsolidation). Les patients initialement non classés dans le groupe de haut risque seront
alors reclassés dans ce groupe et seront candidats à l’allogreffe.
Concernant les LAL de l'adulte, le GRAALL a publié en 2014 une étude
portant sur une analyse rétrospective des facteurs pronostiques des LAL B et
T BCR-ABL- en première rémission complète [36]. L’analyse a porté sur 860
patients traités selon un schéma inspiré des protocoles pédiatriques. Les auteurs
ont montré l’impact de facteurs moléculaires pronostiques indépendants sur le
risque cumulé de rechute, l’EFS et l’OS. Les LAL B de pronostic défavorable
sont les LALB avec une MRD IG-TCR post-induction ≥ à 10 -4 ou un réarangement de MLL ou une délétion d’IKZF1. Les LALT de pronostic défavorable
sont les LAL non mutées pour NOTCH1 et/ou FBXW7 et mutées pour K/N