Diagnostic moléculaire des hémopathies malignes 63
Syndromes Myéloprolifératives Chroniques BCR-ABLClassification, oncogenèse et thérapeutique
Parmi ces pathologies, on distingue trois entités « classiques » distinctes :
la PV (Polyglobulie primitive de Vaquez), la TE (Thrombocytémie Essentielle)
et la MFP (Myélofibrose Primitive), même si l’existence d’un « continuum »
est largement admis. Les PV et TE sont des SMP caractérisés respectivement
par un taux anormalement élevé d’hémoglobine (> 185 g/L chez l’homme,
> 165 g/L chez la femme) ou de plaquettes (> 450G/L). On retrouve souvent
une hyperleucocytose et une splénomégalie. La MFP est suspectée devant l’association de signes généraux fréquents, d’une splénomégalie, et d’une pancytopénie avec érythromyélémie, dacryocytes et myélémie. Les leucocytes et/ou les
plaquettes peuvent être élevés, témoignant de la prolifération. Dans ce groupe,
on distingue également la Leucémie à Polynucléaires Neutrophiles.
En 2005, trois équipes dont une française ont identifié une mutation dans
l’exon 14 du gène JAK2 (V617F) dans ces 3 SMP classiques. Cette mutation,
située dans le domaine pseudo-kinase, altère la régulation du domaine kinase
et confère une activation constitutive de la voie JAK-STAT. La prolifération
des progéniteurs myéloïdes devient alors indépendante des facteurs de croissance spécifiques (erythropoïétine (EPO), thrombopoïétine (TPO) et facteur
de croissance granulocytaire (GSF)) [7].
Même s’il existe une surmortalité, l’évolution de la PV et TE reste le plus
souvent indolente. Le risque de transformation en leucémie aiguë ou en
myélofibrose est faible (5-10 %) et tardif (après 8-10 ans d’évolution). Le
risque majeur est lié aux complications thrombotiques (> 20 %). Le traitement
de première ligne des TE et des PV vise à prévenir le risque thrombotique :
anti-agrégant plaquettaire et phlébotomie (uniquement pour la PV) pour les
patients de risque faible, associés à un agent cytoréducteur ou un traitement
par Interferon _ (IFN-_) pour les patients de risque élevé [8]. La MFP est plus
agressive avec une médiane de survie de 5-6 ans et un risque d’accélération ou
de transformation en leucémie aiguë de 50 %. Selon le groupe de risque, on
préconise un traitement symptomatique, des chimiothérapies conventionnelles,
des traitements expérimentaux ou une greffe de cellules souches allogéniques.
Récemment un inhibiteur de JAK2 (Ruxolitinib) a montré son efficacité sur les
signes généraux et la splénomégalie dans les protocoles COMFORT-1 et 2 [9].
Diagnostic
La mise en évidence en 2005 de la mutation V617F de JAK2 a modifié considérablement la démarche diagnostique des SMP [8, 9]. On la retrouve dans
96 % des PV, 60 % des TE et 50 % des MFP.
Après avoir éliminé les causes évidentes de polyglobulie secondaire, le diagnostic
repose sur la recherche de la mutation V617F de JAK2 et le dosage de l’érythropoïétine sérique. L’absence de mutation de JAK2 doit faire reconsidérer le
Syndromes Myéloprolifératives Chroniques BCR-ABLClassification, oncogenèse et thérapeutique
Parmi ces pathologies, on distingue trois entités « classiques » distinctes :
la PV (Polyglobulie primitive de Vaquez), la TE (Thrombocytémie Essentielle)
et la MFP (Myélofibrose Primitive), même si l’existence d’un « continuum »
est largement admis. Les PV et TE sont des SMP caractérisés respectivement
par un taux anormalement élevé d’hémoglobine (> 185 g/L chez l’homme,
> 165 g/L chez la femme) ou de plaquettes (> 450G/L). On retrouve souvent
une hyperleucocytose et une splénomégalie. La MFP est suspectée devant l’association de signes généraux fréquents, d’une splénomégalie, et d’une pancytopénie avec érythromyélémie, dacryocytes et myélémie. Les leucocytes et/ou les
plaquettes peuvent être élevés, témoignant de la prolifération. Dans ce groupe,
on distingue également la Leucémie à Polynucléaires Neutrophiles.
En 2005, trois équipes dont une française ont identifié une mutation dans
l’exon 14 du gène JAK2 (V617F) dans ces 3 SMP classiques. Cette mutation,
située dans le domaine pseudo-kinase, altère la régulation du domaine kinase
et confère une activation constitutive de la voie JAK-STAT. La prolifération
des progéniteurs myéloïdes devient alors indépendante des facteurs de croissance spécifiques (erythropoïétine (EPO), thrombopoïétine (TPO) et facteur
de croissance granulocytaire (GSF)) [7].
Même s’il existe une surmortalité, l’évolution de la PV et TE reste le plus
souvent indolente. Le risque de transformation en leucémie aiguë ou en
myélofibrose est faible (5-10 %) et tardif (après 8-10 ans d’évolution). Le
risque majeur est lié aux complications thrombotiques (> 20 %). Le traitement
de première ligne des TE et des PV vise à prévenir le risque thrombotique :
anti-agrégant plaquettaire et phlébotomie (uniquement pour la PV) pour les
patients de risque faible, associés à un agent cytoréducteur ou un traitement
par Interferon _ (IFN-_) pour les patients de risque élevé [8]. La MFP est plus
agressive avec une médiane de survie de 5-6 ans et un risque d’accélération ou
de transformation en leucémie aiguë de 50 %. Selon le groupe de risque, on
préconise un traitement symptomatique, des chimiothérapies conventionnelles,
des traitements expérimentaux ou une greffe de cellules souches allogéniques.
Récemment un inhibiteur de JAK2 (Ruxolitinib) a montré son efficacité sur les
signes généraux et la splénomégalie dans les protocoles COMFORT-1 et 2 [9].
Diagnostic
La mise en évidence en 2005 de la mutation V617F de JAK2 a modifié considérablement la démarche diagnostique des SMP [8, 9]. On la retrouve dans
96 % des PV, 60 % des TE et 50 % des MFP.
Après avoir éliminé les causes évidentes de polyglobulie secondaire, le diagnostic
repose sur la recherche de la mutation V617F de JAK2 et le dosage de l’érythropoïétine sérique. L’absence de mutation de JAK2 doit faire reconsidérer le