14 Les biomarqueurs moléculaires en oncologie
• les « gènes de cancer du sein » sont distincts des « gènes de cancer du
côlon » : seuls cinq gènes de cancer sont retrouvés dans les deux types
tumoraux (dont TP53 et PIK3CA) mais les voies affectées sont les mêmes.
Ces voies concernent principalement, par ordre de fréquence (selon la classification fonctionnelle admise) : adhésion et motilité cellulaire ; transduction des signaux de prolifération ; régulation de la transcription ; transport ;
métabolisme cellulaire ; trafic intracellulaire ; métabolisme de l’ARN ;
• la nature des mutations est différente dans les cancers du sein et du côlon ;
c’est-à-dire, par exemple, que les mutations C:G ¬ T:A sont prédominantes dans les cancers du côlon alors que les mutations C:G ¬ G:C sont
prédominantes dans les cancers du sein. Cela montre que les mécanismes
de l’oncogenèse sont distincts dans ces deux types de cancer.
Il faut rappeler que ce travail ne concernait que les exons de la moitié du
génome et seulement les événements mutationnels. Il faudrait explorer également le reste du génome (cela a été fait ultérieurement par la même équipe
pour aboutir à 18 000 gènes [18]), les altérations du nombre de copies des
gènes (amplifications en particulier), les altérations des régions régulatrices,
les altérations épigénétiques, etc. Signalons par exemple que l’amplification
du gène ERBB2, caractéristique oncogénique de 20 % des cancers du sein,
ne pouvait être identifiée avec l’approche utilisée. La disponibilité du NGS
permet maintenant d’envisager une approche complète. L’International Cancer
Genome Consortium a pour objectif de séquencer la totalité du génome de
500 tumeurs de chaque type de cancer et les résultats commencent à être
disponibles.
Il est possible de représenter l’ensemble des altérations génétiques d’une
tumeur sous la forme d’un diagramme unique (Circos plot, fig. 3) 3 où figurent
les mutations ponctuelles (substitutions, délétions, insertions), codantes et non
codantes, les amplifications et les pertes de matériel chromosomique, et les
réarrangements intra- et inter-chromosomiques [19]. Pourrons-nous choisir
un jour un traitement anticancéreux en plaçant cette carte sous un négatoscope, comme nous le faisons aujourd’hui des résultats d’un scanner, et en
recherchant les « points sensibles » vis-à-vis desquels la tumeur présente une
vulnérabilité particulière ?
Apport de l’épigénétique
Enfin, le génome tumoral est sujet à de profonds remaniements épigénétiques. La méthylation de l’ADN sur les cytosines de la région promotrice
constitue un mode important de régulation de l’expression des gènes. Elle
permet de distinguer des gènes « actifs », c’est-à-dire transcrits, et des gènes
« inactifs », non transcrits. Cette méthylation est réalisée par des ADN méthyltransférases sur le carbone 5 de résidus cytosine de certains doublets CpG,
généralement regroupés dans des régions de plusieurs dizaines de nucléotides
• les « gènes de cancer du sein » sont distincts des « gènes de cancer du
côlon » : seuls cinq gènes de cancer sont retrouvés dans les deux types
tumoraux (dont TP53 et PIK3CA) mais les voies affectées sont les mêmes.
Ces voies concernent principalement, par ordre de fréquence (selon la classification fonctionnelle admise) : adhésion et motilité cellulaire ; transduction des signaux de prolifération ; régulation de la transcription ; transport ;
métabolisme cellulaire ; trafic intracellulaire ; métabolisme de l’ARN ;
• la nature des mutations est différente dans les cancers du sein et du côlon ;
c’est-à-dire, par exemple, que les mutations C:G ¬ T:A sont prédominantes dans les cancers du côlon alors que les mutations C:G ¬ G:C sont
prédominantes dans les cancers du sein. Cela montre que les mécanismes
de l’oncogenèse sont distincts dans ces deux types de cancer.
Il faut rappeler que ce travail ne concernait que les exons de la moitié du
génome et seulement les événements mutationnels. Il faudrait explorer également le reste du génome (cela a été fait ultérieurement par la même équipe
pour aboutir à 18 000 gènes [18]), les altérations du nombre de copies des
gènes (amplifications en particulier), les altérations des régions régulatrices,
les altérations épigénétiques, etc. Signalons par exemple que l’amplification
du gène ERBB2, caractéristique oncogénique de 20 % des cancers du sein,
ne pouvait être identifiée avec l’approche utilisée. La disponibilité du NGS
permet maintenant d’envisager une approche complète. L’International Cancer
Genome Consortium a pour objectif de séquencer la totalité du génome de
500 tumeurs de chaque type de cancer et les résultats commencent à être
disponibles.
Il est possible de représenter l’ensemble des altérations génétiques d’une
tumeur sous la forme d’un diagramme unique (Circos plot, fig. 3) 3 où figurent
les mutations ponctuelles (substitutions, délétions, insertions), codantes et non
codantes, les amplifications et les pertes de matériel chromosomique, et les
réarrangements intra- et inter-chromosomiques [19]. Pourrons-nous choisir
un jour un traitement anticancéreux en plaçant cette carte sous un négatoscope, comme nous le faisons aujourd’hui des résultats d’un scanner, et en
recherchant les « points sensibles » vis-à-vis desquels la tumeur présente une
vulnérabilité particulière ?
Apport de l’épigénétique
Enfin, le génome tumoral est sujet à de profonds remaniements épigénétiques. La méthylation de l’ADN sur les cytosines de la région promotrice
constitue un mode important de régulation de l’expression des gènes. Elle
permet de distinguer des gènes « actifs », c’est-à-dire transcrits, et des gènes
« inactifs », non transcrits. Cette méthylation est réalisée par des ADN méthyltransférases sur le carbone 5 de résidus cytosine de certains doublets CpG,
généralement regroupés dans des régions de plusieurs dizaines de nucléotides