Pharmacogénétique, réponse et toxicité de la chimiothérapie 99
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase et toxicité
Les fluoropyrimidines (5-Fluorouracile, capécitabine et le S1) sont des
molécules très largement utilisées en cancérologie puisqu’elles entrent dans
la composition de près de 60 % des protocoles de chimiothérapie et dans le
traitement de près de la moitié des cancers : colorectum, œsophage, estomac,
sein, voies aérodigestives supérieures, pancréas. Comme la plupart des agents
anticancéreux, ces molécules possèdent un index thérapeutique étroit et de
nombreuses toxicités, parfois sévères et quelquefois létales sont rapportées. Ces
molécules sont non seulement utilisées en situation métastatique mais aussi
et de plus en plus en situation adjuvante, c’est-à-dire pour des patients traités
pour une tumeur localisée, présentant un risque de rechute. Un risque toxique
sévère ne peut pas être pris particulièrement dans ces conditions et le clinicien
doit s’assurer du maximum de sécurité pour ses patients.
Ces effets toxiques sont dus à une surexposition au médicament, liée à une
large variabilité interindividuelle du métabolisme. Le 5-FU est éliminé principalement par voie catabolique, essentiellement au niveau hépatique. L’élimination urinaire du 5-FU sous forme inchangée ne représente que 5 à 10 % de
la dose administrée. Ce métabolisme dépend principalement de l’activité de la
dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), enzyme majeure du catabolisme
du 5-FU. Cette enzyme permet la réduction du 5-FU en 5-fluoro-5,6-dihydrouracile (FUH 2 ). Elle est également responsable de la transformation des
bases pyrimidiques naturelles (uracile et thymine) en leurs dérivés dihydrogénés
(dihydrouracile (UH 2 ) et dihydrothymine). La deuxième étape du catabolisme
fait intervenir la dihydropyrimidinase pour former l’acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA), qui est finalement métabolisé en fluoro-`-alanine (FBA)
sous l’action de l’uréidopropionase.
Ainsi, les patients présentant un déficit de l’activité de cette enzyme ont
un risque de surexposition et donc de toxicité aiguë, précoce et grave avec
ce médicament, mais aussi avec les fluoropyrimidines orales disponibles en
France, l’UFT et la capécitabine [16]. Ces toxicités se manifestent principalement au niveau du tractus digestif et de la moelle osseuse, voire du
système nerveux central, pouvant aboutir à une toxicité polyviscérale grave,
potentiellement mortelle. Elles ont pu être rapportées à des déficits en DPD,
partiels ou complets, dont les fréquences dans la population sont estimées à
3-5 % et 0,2 % respectivement. En fait, l’activité de la DPD dans la population générale suit une courbe de Gauss et est soumise à un polymorphisme
d’origine génétique de transmission autosomique codominante. Des cas de
pyrimidinuries familiales ont été décrits et ainsi des déficits complets ont été
diagnostiqués chez des enfants présentant des concentrations élevées d’uracile et de thymine dans le sang, l’urine mais aussi le liquide céphalorachidien
[17].
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase et toxicité
Les fluoropyrimidines (5-Fluorouracile, capécitabine et le S1) sont des
molécules très largement utilisées en cancérologie puisqu’elles entrent dans
la composition de près de 60 % des protocoles de chimiothérapie et dans le
traitement de près de la moitié des cancers : colorectum, œsophage, estomac,
sein, voies aérodigestives supérieures, pancréas. Comme la plupart des agents
anticancéreux, ces molécules possèdent un index thérapeutique étroit et de
nombreuses toxicités, parfois sévères et quelquefois létales sont rapportées. Ces
molécules sont non seulement utilisées en situation métastatique mais aussi
et de plus en plus en situation adjuvante, c’est-à-dire pour des patients traités
pour une tumeur localisée, présentant un risque de rechute. Un risque toxique
sévère ne peut pas être pris particulièrement dans ces conditions et le clinicien
doit s’assurer du maximum de sécurité pour ses patients.
Ces effets toxiques sont dus à une surexposition au médicament, liée à une
large variabilité interindividuelle du métabolisme. Le 5-FU est éliminé principalement par voie catabolique, essentiellement au niveau hépatique. L’élimination urinaire du 5-FU sous forme inchangée ne représente que 5 à 10 % de
la dose administrée. Ce métabolisme dépend principalement de l’activité de la
dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), enzyme majeure du catabolisme
du 5-FU. Cette enzyme permet la réduction du 5-FU en 5-fluoro-5,6-dihydrouracile (FUH 2 ). Elle est également responsable de la transformation des
bases pyrimidiques naturelles (uracile et thymine) en leurs dérivés dihydrogénés
(dihydrouracile (UH 2 ) et dihydrothymine). La deuxième étape du catabolisme
fait intervenir la dihydropyrimidinase pour former l’acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA), qui est finalement métabolisé en fluoro-`-alanine (FBA)
sous l’action de l’uréidopropionase.
Ainsi, les patients présentant un déficit de l’activité de cette enzyme ont
un risque de surexposition et donc de toxicité aiguë, précoce et grave avec
ce médicament, mais aussi avec les fluoropyrimidines orales disponibles en
France, l’UFT et la capécitabine [16]. Ces toxicités se manifestent principalement au niveau du tractus digestif et de la moelle osseuse, voire du
système nerveux central, pouvant aboutir à une toxicité polyviscérale grave,
potentiellement mortelle. Elles ont pu être rapportées à des déficits en DPD,
partiels ou complets, dont les fréquences dans la population sont estimées à
3-5 % et 0,2 % respectivement. En fait, l’activité de la DPD dans la population générale suit une courbe de Gauss et est soumise à un polymorphisme
d’origine génétique de transmission autosomique codominante. Des cas de
pyrimidinuries familiales ont été décrits et ainsi des déficits complets ont été
diagnostiqués chez des enfants présentant des concentrations élevées d’uracile et de thymine dans le sang, l’urine mais aussi le liquide céphalorachidien
[17].