x
Contents
3.2 Designing for Mainly Dual Activity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
3.2.1 Dual Action Antibacterial Hybrids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
3.2.2 Examples of Dual Action Agents from Nature . . . . . . . . . . . . 62
3.2.3 Berberine as a Starting Point for Design . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
3.3 Triple Action Antibacterial Hybrid Agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
3.3.1 General Points . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
3.3.2 Potential Design Based on Pharmacophoric Elements . . . . . 76
3.3.3 Established and Potential Single Molecule Triple
Action or Interaction Agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
3.3.4 Designing Potential New Non-cleavable Triple Action
Agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
3.4 More Than Triple Action Hybrid Agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
4 Design Principles and Development of Prodrugs for Multiply
Active Antibacterials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
4.1 Definitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
4.1.1 Carrier-Linked Prodrugs (Carrier Prodrugs) . . . . . . . . . . . . . . 122
4.1.2 Bioprecursor Prodrugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
4.2 Introduction to Prodrugs for Triple or Higher Action
Antibacterials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
4.2.1 Design Considerations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
4.2.2 Classification and Examples of Cleavable Types
for Triple or Higher Action . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
4.2.3 Cleavable Type I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
4.2.4 Cleavable Type II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
4.2.5 Cleavable Type III . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
4.2.6 Cleavable Type IV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
4.3 Release Mechanisms and Prodrug Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
4.3.1 Biological . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
4.3.2 Chemical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
4.3.3 Physical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
4.4 Metabolism Activated Multi-targeting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
4.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
5 Future Possibilities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
5.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
5.2 New Combinations and Single Molecules with Multi-activity
Development Potential . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
5.2.1 Combinations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
5.2.2 Hybrid Molecule Possibibilities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
Contents
3.2 Designing for Mainly Dual Activity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
3.2.1 Dual Action Antibacterial Hybrids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
3.2.2 Examples of Dual Action Agents from Nature . . . . . . . . . . . . 62
3.2.3 Berberine as a Starting Point for Design . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
3.3 Triple Action Antibacterial Hybrid Agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
3.3.1 General Points . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
3.3.2 Potential Design Based on Pharmacophoric Elements . . . . . 76
3.3.3 Established and Potential Single Molecule Triple
Action or Interaction Agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
3.3.4 Designing Potential New Non-cleavable Triple Action
Agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
3.4 More Than Triple Action Hybrid Agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
4 Design Principles and Development of Prodrugs for Multiply
Active Antibacterials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
4.1 Definitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
4.1.1 Carrier-Linked Prodrugs (Carrier Prodrugs) . . . . . . . . . . . . . . 122
4.1.2 Bioprecursor Prodrugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
4.2 Introduction to Prodrugs for Triple or Higher Action
Antibacterials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
4.2.1 Design Considerations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
4.2.2 Classification and Examples of Cleavable Types
for Triple or Higher Action . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
4.2.3 Cleavable Type I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
4.2.4 Cleavable Type II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
4.2.5 Cleavable Type III . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
4.2.6 Cleavable Type IV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
4.3 Release Mechanisms and Prodrug Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
4.3.1 Biological . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
4.3.2 Chemical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
4.3.3 Physical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
4.4 Metabolism Activated Multi-targeting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
4.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
5 Future Possibilities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
5.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
5.2 New Combinations and Single Molecules with Multi-activity
Development Potential . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
5.2.1 Combinations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
5.2.2 Hybrid Molecule Possibibilities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161