Contents
1 Antibacterials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
1.1 Bacteria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
1.2 Antibacterial Action . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5
1.3 Bacterial Resistance to Antibacterials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6
1.3.1 Introduction to Key Resistance Mechanisms . . . . . . . . . . . . .
6
1.3.2 Resistance and Resilience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7
1.3.3 The Gram-Negative Challenge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7
1.3.4 Other Survival Strategies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
9
1.4 Approaches to Meeting Needs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.5 Ways to Achieve Multi-action Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.6 Bacterial Over Host Selectivity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
2 Antibacterial Combinations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.1.1 Dual Combinations Resulting in Two Actions . . . . . . . . . . . . 23
2.1.2 Dual Combinations Resulting in Three or More
Actions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2.1.3 Triple Combinations Resulting in Three or More
Actions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.1.4 Quadruple Combinations with Four or More Actions . . . . . . 43
2.1.5 Pentuple Combinations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
2.2 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3 Single Molecule Non-cleavable Multiply Active Antibacterials . . . . . . 51
3.1 Introduction to General Design Considerations . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
3.1.1 General Approaches to Hybrids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
3.1.2 Factors in Antibacterial Hybrid Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
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1 Antibacterials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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1.3.1 Introduction to Key Resistance Mechanisms . . . . . . . . . . . . .
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1.3.2 Resistance and Resilience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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1.3.3 The Gram-Negative Challenge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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1.3.4 Other Survival Strategies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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1.4 Approaches to Meeting Needs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.5 Ways to Achieve Multi-action Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.6 Bacterial Over Host Selectivity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
2 Antibacterial Combinations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.1.1 Dual Combinations Resulting in Two Actions . . . . . . . . . . . . 23
2.1.2 Dual Combinations Resulting in Three or More
Actions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2.1.3 Triple Combinations Resulting in Three or More
Actions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.1.4 Quadruple Combinations with Four or More Actions . . . . . . 43
2.1.5 Pentuple Combinations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
2.2 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3 Single Molecule Non-cleavable Multiply Active Antibacterials . . . . . . 51
3.1 Introduction to General Design Considerations . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
3.1.1 General Approaches to Hybrids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
3.1.2 Factors in Antibacterial Hybrid Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
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