Top Med Chem (2020) 33: 339–400
DOI: 10.1007/7355_2019_78
© Springer Nature Switzerland AG 2019
Published online: 28 November 2019
Methyl-Readers and Inhibitors
Gianluca Sbardella
Contents
1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340
2 Methyl-Reader Domains and Families . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
3 PHD Fingers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
3.1 PHD Structure and Function . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
3.2 Small Molecules Targeting PHD Fingers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
3.2.1 Targeting JARID1A/KDM5A PHD3 Fingers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
3.2.2 Targeting Pygo PHD Fingers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346
3.2.3 Targeting BAZ-PHD Fingers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348
4 Protein Reader Domains of the Royal Family . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348
4.1 General Characteristics of Royal Family Proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348
4.2 The Chromodomain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350
4.2.1 Chromodomain Structure and Function . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350
4.2.2 Small Molecules Targeting Chromodomains . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350
4.3 The Tudor Domain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
4.3.1 Single Tudor Domain (PHF1, PHF19, PHF20) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
4.3.2 Tandem Tudor Domains (53BP1, SGF29, SHH1, UHRF1, Spindlin-1) . . . . 357
4.3.3 Hybrid Tudor Domains (JMJ2A/KDM4A) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363
4.3.4 Tudor Domains that Bind Methylarginine Motifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363
4.4 The MBT Domain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363
4.4.1 Proteins Containing Three MBT Repeats (L3MBTL1 and L3MBTL3) . . . . . 364
4.4.2 Small Molecules Targeting MBT Domains . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365
4.5 The PWWP Domain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371
4.5.1 Structure and Functions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371
5 The WD40 Repeat Domain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372
5.1 Recognition of the Histone H3 Tail by WDR5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373
5.2 Methyllysine-Specific Recognition by EED . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374
5.3 Small Molecules Targeting WD40 Domains . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375
5.3.1 Targeting WDR5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376
5.3.2 Targeting EED . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 378
6 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383
G. Sbardella (*)
Dipartimento di Farmacia, Epigenetic Med Chem Lab, Università di Salerno, Fisciano, SA, Italy
e-mail: gsbardella@unisa.it
DOI: 10.1007/7355_2019_78
© Springer Nature Switzerland AG 2019
Published online: 28 November 2019
Methyl-Readers and Inhibitors
Gianluca Sbardella
Contents
1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340
2 Methyl-Reader Domains and Families . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
3 PHD Fingers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
3.1 PHD Structure and Function . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
3.2 Small Molecules Targeting PHD Fingers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
3.2.1 Targeting JARID1A/KDM5A PHD3 Fingers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
3.2.2 Targeting Pygo PHD Fingers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346
3.2.3 Targeting BAZ-PHD Fingers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348
4 Protein Reader Domains of the Royal Family . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348
4.1 General Characteristics of Royal Family Proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348
4.2 The Chromodomain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350
4.2.1 Chromodomain Structure and Function . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350
4.2.2 Small Molecules Targeting Chromodomains . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350
4.3 The Tudor Domain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
4.3.1 Single Tudor Domain (PHF1, PHF19, PHF20) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
4.3.2 Tandem Tudor Domains (53BP1, SGF29, SHH1, UHRF1, Spindlin-1) . . . . 357
4.3.3 Hybrid Tudor Domains (JMJ2A/KDM4A) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363
4.3.4 Tudor Domains that Bind Methylarginine Motifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363
4.4 The MBT Domain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363
4.4.1 Proteins Containing Three MBT Repeats (L3MBTL1 and L3MBTL3) . . . . . 364
4.4.2 Small Molecules Targeting MBT Domains . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365
4.5 The PWWP Domain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371
4.5.1 Structure and Functions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371
5 The WD40 Repeat Domain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372
5.1 Recognition of the Histone H3 Tail by WDR5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373
5.2 Methyllysine-Specific Recognition by EED . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374
5.3 Small Molecules Targeting WD40 Domains . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375
5.3.1 Targeting WDR5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376
5.3.2 Targeting EED . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 378
6 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383
G. Sbardella (*)
Dipartimento di Farmacia, Epigenetic Med Chem Lab, Università di Salerno, Fisciano, SA, Italy
e-mail: gsbardella@unisa.it