Top Med Chem (2020) 33: 255–286
DOI: 10.1007/7355_2019_76
© Springer Nature Switzerland AG 2019
Published online: 24 October 2019
Chemical Compounds Targeting DNA
Methylation and Hydroxymethylation
Roman Belle, Akane Kawamura, and Paola B. Arimondo
Contents
1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
2 DNMT Enzymes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259
2.1 Structures and Mechanism of DNMTs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
2.2 DNMTs in Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
3 Inhibitors of DNA Methylation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262
3.1 Cytosine Analogues . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262
3.2 Non-nucleoside Analogues . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
3.3 Transition State and Bisubstrate Analogues . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
3.4 New Approaches to DNMT Inhibitor Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
4 TET Enzymes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
4.1 Discovery and Biological Roles of TETs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
4.2 Mechanism of Enzyme Catalysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268
4.3 TETs in Development and in Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271
5 TET Enzyme Assay and Inhibitor Development . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272
5.1 Kinetic Analysis of Human TETs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . 273
5.2 Inhibitors of TET Enzyme Activity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274
6 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
Abstract DNA methylation and its oxidised forms participate in the interpretation
and regulation of the human genome. Many questions arise around the enzymes
responsible for these chemical modifications on DNA, and their roles in
R. Belle
Department of Chemistry, University of Oxford, Chemistry Research Laboratory, Oxford, UK
A. Kawamura (*)
Department of Chemistry, University of Oxford, Chemistry Research Laboratory, Oxford, UK
Radcliffe Department of Medicine, University of Oxford, Wellcome Centre for Human
Genetics, Oxford, UK
e-mail: akane.kawamura@chem.ox.ac.uk
P. B. Arimondo (*)
Epigenetic Chemical Biology, Institut Pasteur, CNRS UMR3523, Paris, France
e-mail: paola.arimondo@cnrs.fr
DOI: 10.1007/7355_2019_76
© Springer Nature Switzerland AG 2019
Published online: 24 October 2019
Chemical Compounds Targeting DNA
Methylation and Hydroxymethylation
Roman Belle, Akane Kawamura, and Paola B. Arimondo
Contents
1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
2 DNMT Enzymes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259
2.1 Structures and Mechanism of DNMTs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
2.2 DNMTs in Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
3 Inhibitors of DNA Methylation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262
3.1 Cytosine Analogues . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262
3.2 Non-nucleoside Analogues . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
3.3 Transition State and Bisubstrate Analogues . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
3.4 New Approaches to DNMT Inhibitor Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
4 TET Enzymes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
4.1 Discovery and Biological Roles of TETs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
4.2 Mechanism of Enzyme Catalysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268
4.3 TETs in Development and in Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271
5 TET Enzyme Assay and Inhibitor Development . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272
5.1 Kinetic Analysis of Human TETs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . 273
5.2 Inhibitors of TET Enzyme Activity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274
6 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
Abstract DNA methylation and its oxidised forms participate in the interpretation
and regulation of the human genome. Many questions arise around the enzymes
responsible for these chemical modifications on DNA, and their roles in
R. Belle
Department of Chemistry, University of Oxford, Chemistry Research Laboratory, Oxford, UK
A. Kawamura (*)
Department of Chemistry, University of Oxford, Chemistry Research Laboratory, Oxford, UK
Radcliffe Department of Medicine, University of Oxford, Wellcome Centre for Human
Genetics, Oxford, UK
e-mail: akane.kawamura@chem.ox.ac.uk
P. B. Arimondo (*)
Epigenetic Chemical Biology, Institut Pasteur, CNRS UMR3523, Paris, France
e-mail: paola.arimondo@cnrs.fr