Les synthèses du pseudo-oligosaccharide de la calichéamicine
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Le glycal 18.23 est le précurseur du résidu E. I1 possède une fonction amine
protégée par transformation en dérivé phtalimido (abrégé en Pht). I1 se condense
avec le glycoside 18.22 en présence du complexe I T 1 0 4 (syrn-collidine)2 pour
donner le disaccharide 18.24. L‘iode est remplacé par de l’hydrogène par réduction avec le triphénylstannane. Sur ce composé, 18.25, l’hydroxyle libre est activé par conversion en trifluorométhanesulfonate 18.26. On a ainsi préparé le fragment AE.
Le pont exceptionnel -N-O- entre les fragments AE et DCB est construit par
réaction de ce trifluorométhanesulfonate 18.26 sur le sel de sodium de l’uréthane
18.19, en solution dans la N, N-diméthylformamide. I1 termine l’assemblage du
pseudo-tétrasaccharide. L‘enlèvement des groupements paraméthoxybenzyle par
oxydation donne un produit encore partiellement protégé, 18.27 avec la fonction
hémi-acétal libre pour le couplage éventuel à l’aglycone.
La protection de l’azote par dérivation en uréthane appelle quelques commentaires. L‘unité A n’est stable que glycosylée. Si l’hydroxyle anomérique est libéré, cette unité se transforme en pyrrolidinose, selon la réaction (1 8.1). La dérivation en uréthane, inspirée d’un travail antérieur[7], a une double utilité : la
proximité du carbonyle facilite la déprotonation de l’azote et le 4-amino-4-déoxyhexose résultant de la libération de la fonction hémi-acétal est protégé sur l’azote, ce qui évite sa transformation en pyrrolidinose. Après engagement de l’hémiacétal en liaison glycosidique, on effectue la déprotection de l’azote de
l’hydroxylamine de façon pratiquement quantitative avec le fluorure de tétrabutylammonium.
(18.1)
.
-
O
-
*
,
,
- T T O H
OR’
18.2.2 Voie EABCD[51. L6]
On prépare le précurseur 18.28 du résidu E à partir de la L-sérine. La fonction
amine secondaire est protégée par dérivation en 9-fluorénylméthylcarbamate
(R = C,,H,CH,OCO), que l’on peut éliminer dans des conditions alcalines modérées. Le couplage du fluorure de pyranosyle 18.28 avec 18.29 utilise AgC10,
(2 équivalents) et SnC1, ( 2 équivalents) comme promoteurs ( a l p = 4,5 :l). On
obtient ainsi le fragment AE. On libère le système cis-diol, qui est oxydé sélectivement en hydroxy-cétone 18.30. La liaison BA est alors réalisée par l’oximation
de cette cétone par une glycopyranosylhydroxylamine, ce qui donne 18.31. En raison de l’instabilité du résidu A non glycosidé déjà mentionnée, il faut conserver
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Le glycal 18.23 est le précurseur du résidu E. I1 possède une fonction amine
protégée par transformation en dérivé phtalimido (abrégé en Pht). I1 se condense
avec le glycoside 18.22 en présence du complexe I T 1 0 4 (syrn-collidine)2 pour
donner le disaccharide 18.24. L‘iode est remplacé par de l’hydrogène par réduction avec le triphénylstannane. Sur ce composé, 18.25, l’hydroxyle libre est activé par conversion en trifluorométhanesulfonate 18.26. On a ainsi préparé le fragment AE.
Le pont exceptionnel -N-O- entre les fragments AE et DCB est construit par
réaction de ce trifluorométhanesulfonate 18.26 sur le sel de sodium de l’uréthane
18.19, en solution dans la N, N-diméthylformamide. I1 termine l’assemblage du
pseudo-tétrasaccharide. L‘enlèvement des groupements paraméthoxybenzyle par
oxydation donne un produit encore partiellement protégé, 18.27 avec la fonction
hémi-acétal libre pour le couplage éventuel à l’aglycone.
La protection de l’azote par dérivation en uréthane appelle quelques commentaires. L‘unité A n’est stable que glycosylée. Si l’hydroxyle anomérique est libéré, cette unité se transforme en pyrrolidinose, selon la réaction (1 8.1). La dérivation en uréthane, inspirée d’un travail antérieur[7], a une double utilité : la
proximité du carbonyle facilite la déprotonation de l’azote et le 4-amino-4-déoxyhexose résultant de la libération de la fonction hémi-acétal est protégé sur l’azote, ce qui évite sa transformation en pyrrolidinose. Après engagement de l’hémiacétal en liaison glycosidique, on effectue la déprotection de l’azote de
l’hydroxylamine de façon pratiquement quantitative avec le fluorure de tétrabutylammonium.
(18.1)
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OR’
18.2.2 Voie EABCD[51. L6]
On prépare le précurseur 18.28 du résidu E à partir de la L-sérine. La fonction
amine secondaire est protégée par dérivation en 9-fluorénylméthylcarbamate
(R = C,,H,CH,OCO), que l’on peut éliminer dans des conditions alcalines modérées. Le couplage du fluorure de pyranosyle 18.28 avec 18.29 utilise AgC10,
(2 équivalents) et SnC1, ( 2 équivalents) comme promoteurs ( a l p = 4,5 :l). On
obtient ainsi le fragment AE. On libère le système cis-diol, qui est oxydé sélectivement en hydroxy-cétone 18.30. La liaison BA est alors réalisée par l’oximation
de cette cétone par une glycopyranosylhydroxylamine, ce qui donne 18.31. En raison de l’instabilité du résidu A non glycosidé déjà mentionnée, il faut conserver