Mécanismes de détoxication du cadmium chez les eucaryotes
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3.5. Régulation des mécanismes de détoxication
L’ensemble de ces données suggère que les fonctions des MT et du GSH dans
la tolérance au cadmium sont respectivement la séquestration et l’excrétion. Ainsi
les MT et le GSH sont complémentaires et essentiels pour toute cellule exposée
au cadmium. L’exposition au cadmium stimule les deux mécanismes de défense
(Andrews, 2000; Shukla et al., 2000) via l’activation de deux facteurs de transcription, MTF-1 et Nrf2. MTF-1 est une protéine à doigt de zinc qui relocalise au
noyau en présence du métal et active la transcription des MT en se fixant sur les
sites MRE (metal response elements) présents dans les promoteurs des gènes MT.
On suppose que l’activation de MTF-1 est la conséquence de l’augmentation de
Zn2+ libre dans la cellule, déplacé des MT par le cadmium. Nrf2 qui contrôle l’expression des gènes impliqués dans la synthèse du GSH (Andrews, 2000 ; Sasaki et
al., 2002; Shukla et al., 2000) présente une forte similarité avec les facteurs Met4
et Zipl de levures (voir paragraphes 1.2 et 1.6) à la fois sur le plan fonctionnel
et du point de vue de son mécanisme d’activation (Baudouin-Cornu et Labarre,
2006). En effet, de même que ses homologues de levures, Nrf2 est régulée par
ubiquitination et dégradation par le protéasome. Le cadmium inhibe ce processus,
ce qui stabilise et active le facteur de transcription (Stewart et al., 2003).
3.6. Elimination cellulaire du cadmium
De manière paradoxale, nos connaissances sur l’identité moléculaire et le fonctionnement des transporteurs impliqués dans l’élimination du cadmium au niveau
du foie et du rein restent très préliminaires. En ce qui concerne le devenii du
cadmium dans une cellule eucaryote, l’essentiel des données expérimentales obtenues provient de la levure (voir paragraphe 1). L’identité moléculaire des transporteurs ABC humains fonctionnellement homologues à Ycfl chez S. cerevisiae
reste à déterminer bien que leur rôle dans la détoxication des métaux louids ne
soient pas remis en question (Ishikawa et al., 1996). Le transpoiteui HsMR.Pl a
bien été proposé pour accomplir cette fonction (Tommasini et al., 1996, Yazaki et
al., 2006) mais ce résultat reste controversé (Cole et al., 1994; Gayet et al., 2006,
Vernhet et al., 2000).
?
Chez les levures, bactéries et plantes, le rôle des ATPases-P1B à métaux louids
2 commence à être connu (Adle et al., 2007 ; Verret et al., 2004, Wu et al., 2006).
ô Chez l’homme, on ne connaît pas de ATPases-P]B à cadmium bien qu il existe des
। ATPases-P|B à cuivre.
(0
c
0
c
o
। Conclusions et perspectives
Z
Q.
f
Nous avons fait le choix dans ce chapitre, de nous limiter aux quelques orga| nismes modèles pour lesquels les recherches fondamentales sont les plus avan" c®es- Ainsi, le mécanisme de tolérance au cadmium utilisé pai la grande majorité
des eucaryotes est basé sur la complexation par les métallothionéines. En effet, a
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3.5. Régulation des mécanismes de détoxication
L’ensemble de ces données suggère que les fonctions des MT et du GSH dans
la tolérance au cadmium sont respectivement la séquestration et l’excrétion. Ainsi
les MT et le GSH sont complémentaires et essentiels pour toute cellule exposée
au cadmium. L’exposition au cadmium stimule les deux mécanismes de défense
(Andrews, 2000; Shukla et al., 2000) via l’activation de deux facteurs de transcription, MTF-1 et Nrf2. MTF-1 est une protéine à doigt de zinc qui relocalise au
noyau en présence du métal et active la transcription des MT en se fixant sur les
sites MRE (metal response elements) présents dans les promoteurs des gènes MT.
On suppose que l’activation de MTF-1 est la conséquence de l’augmentation de
Zn2+ libre dans la cellule, déplacé des MT par le cadmium. Nrf2 qui contrôle l’expression des gènes impliqués dans la synthèse du GSH (Andrews, 2000 ; Sasaki et
al., 2002; Shukla et al., 2000) présente une forte similarité avec les facteurs Met4
et Zipl de levures (voir paragraphes 1.2 et 1.6) à la fois sur le plan fonctionnel
et du point de vue de son mécanisme d’activation (Baudouin-Cornu et Labarre,
2006). En effet, de même que ses homologues de levures, Nrf2 est régulée par
ubiquitination et dégradation par le protéasome. Le cadmium inhibe ce processus,
ce qui stabilise et active le facteur de transcription (Stewart et al., 2003).
3.6. Elimination cellulaire du cadmium
De manière paradoxale, nos connaissances sur l’identité moléculaire et le fonctionnement des transporteurs impliqués dans l’élimination du cadmium au niveau
du foie et du rein restent très préliminaires. En ce qui concerne le devenii du
cadmium dans une cellule eucaryote, l’essentiel des données expérimentales obtenues provient de la levure (voir paragraphe 1). L’identité moléculaire des transporteurs ABC humains fonctionnellement homologues à Ycfl chez S. cerevisiae
reste à déterminer bien que leur rôle dans la détoxication des métaux louids ne
soient pas remis en question (Ishikawa et al., 1996). Le transpoiteui HsMR.Pl a
bien été proposé pour accomplir cette fonction (Tommasini et al., 1996, Yazaki et
al., 2006) mais ce résultat reste controversé (Cole et al., 1994; Gayet et al., 2006,
Vernhet et al., 2000).
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Chez les levures, bactéries et plantes, le rôle des ATPases-P1B à métaux louids
2 commence à être connu (Adle et al., 2007 ; Verret et al., 2004, Wu et al., 2006).
ô Chez l’homme, on ne connaît pas de ATPases-P]B à cadmium bien qu il existe des
। ATPases-P|B à cuivre.
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Nous avons fait le choix dans ce chapitre, de nous limiter aux quelques orga| nismes modèles pour lesquels les recherches fondamentales sont les plus avan" c®es- Ainsi, le mécanisme de tolérance au cadmium utilisé pai la grande majorité
des eucaryotes est basé sur la complexation par les métallothionéines. En effet, a