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Toxicologie nucléaire environnementale et humaine
tant une affinité pour les cassures simple brin a été impliqué dans la BER, mais
l’étape précise à laquelle elle intervient n’est pas bien définie. En les modifiant
par l’ajout d’un polymère d’ADP-ribose, elle pourrait réguler les activités d’autres
protéines, facilitant ainsi le processus de BER.
3.5. Réparation des cassures de brin chez les eucaryotes
3.5.1. Cassures simple brin
Les espèces réactives de l’oxygène, en plus des dommages de base, peuvent
produire des cassures de brin par la décomposition des résidus déoxyribose ou, de
manière indirecte, comme intermédiaires de la BER. Même en absence d’agents
exogènes, des cassures simple brin sont constamment produites. Les interruptions
de brin sont repérées par la protéine PARP1 qui agit comme senseur. En se liant
à la cassure, elle s’active et catalyse la synthèse de polymère d’ADP-ribose sur
des protéines structurelles de la chromatine et sur elle-même. Ces modifications
permettent respectivement l’ouverture de la chromatine et le recrutement de
XRCC1. Si les extrémités résultant de la cassure sont des groupes 5’-phosphate
et un 3’-OH, les cassures simple brin sont alors prises en charge directement par
les dernières étapes de la BER orchestrées par XRCC1. Cependant, les extrémités
laissées par les espèces réactives de l’oxygène sont souvent des groupes 3’-phosphate ou 3’-phosphoglycolate. Le groupe phosphate en 5’ peut aussi manquer.
Dans ces cas XRCC1 recrute des protéines comme APE1 ou la polynucléotide
kinase (PNK), capables de rétablir des extrémités susceptibles d’être ligaturées
(Caldecott, 2003).
3.5.2. Cassures double-brin
Chez les eucaryotes, les cassures double-brin (CDB) sont réparées par plusieurs
voies. Certaines, basées sur la recombinaison homologue (RH) restaurent la
séquence originale, alors que d’autres voies peuvent introduire des altérations
potentiellement délétères -petites insertions ou délétions dans le cas de la recombinaison non-homologue (Non homologous end joining, NHEJ), des délétions plus
larges dans le cas de l’appariement de simple brin (Single strand annealing, SSA)
ou des pertes d’hétérozygosie dans le cas de la réplication induite par des cassures 3
(Break-induced replication, BIR) (figure 7). Chez le modèle de levure Saccharo- l
myces cerevisiae, la voie dominante pour la réparation de cassures double-brin ।
est celle de la RH. Chez les vertébrés, la RH et la NHEJ sont complémentaires î
et contribuent toutes les deux au maintien de la stabilité génétique (West et al., =
2000; Jackson, 2002). Qu’est-ce qui définit celle qui sera utilisée? Un facteur ।
essentiel pour que la RH puisse avoir lieu est la présence d’une chromatide sœur j
ou d un chromosome homologue. L’étape du cycle cellulaire au cours de laquelle |
se produit la cassure est donc un paramètre critique pour le choix. La RH est -
prédominante dans les phases S tardive et G2, tandis que la NHEJ est la voie •
préférée en phases G1 et début de S. D’autres facteurs, comme le type cellulaire, j
peuvent définir le mode de réparation des CDB.
Toxicologie nucléaire environnementale et humaine
tant une affinité pour les cassures simple brin a été impliqué dans la BER, mais
l’étape précise à laquelle elle intervient n’est pas bien définie. En les modifiant
par l’ajout d’un polymère d’ADP-ribose, elle pourrait réguler les activités d’autres
protéines, facilitant ainsi le processus de BER.
3.5. Réparation des cassures de brin chez les eucaryotes
3.5.1. Cassures simple brin
Les espèces réactives de l’oxygène, en plus des dommages de base, peuvent
produire des cassures de brin par la décomposition des résidus déoxyribose ou, de
manière indirecte, comme intermédiaires de la BER. Même en absence d’agents
exogènes, des cassures simple brin sont constamment produites. Les interruptions
de brin sont repérées par la protéine PARP1 qui agit comme senseur. En se liant
à la cassure, elle s’active et catalyse la synthèse de polymère d’ADP-ribose sur
des protéines structurelles de la chromatine et sur elle-même. Ces modifications
permettent respectivement l’ouverture de la chromatine et le recrutement de
XRCC1. Si les extrémités résultant de la cassure sont des groupes 5’-phosphate
et un 3’-OH, les cassures simple brin sont alors prises en charge directement par
les dernières étapes de la BER orchestrées par XRCC1. Cependant, les extrémités
laissées par les espèces réactives de l’oxygène sont souvent des groupes 3’-phosphate ou 3’-phosphoglycolate. Le groupe phosphate en 5’ peut aussi manquer.
Dans ces cas XRCC1 recrute des protéines comme APE1 ou la polynucléotide
kinase (PNK), capables de rétablir des extrémités susceptibles d’être ligaturées
(Caldecott, 2003).
3.5.2. Cassures double-brin
Chez les eucaryotes, les cassures double-brin (CDB) sont réparées par plusieurs
voies. Certaines, basées sur la recombinaison homologue (RH) restaurent la
séquence originale, alors que d’autres voies peuvent introduire des altérations
potentiellement délétères -petites insertions ou délétions dans le cas de la recombinaison non-homologue (Non homologous end joining, NHEJ), des délétions plus
larges dans le cas de l’appariement de simple brin (Single strand annealing, SSA)
ou des pertes d’hétérozygosie dans le cas de la réplication induite par des cassures 3
(Break-induced replication, BIR) (figure 7). Chez le modèle de levure Saccharo- l
myces cerevisiae, la voie dominante pour la réparation de cassures double-brin ।
est celle de la RH. Chez les vertébrés, la RH et la NHEJ sont complémentaires î
et contribuent toutes les deux au maintien de la stabilité génétique (West et al., =
2000; Jackson, 2002). Qu’est-ce qui définit celle qui sera utilisée? Un facteur ।
essentiel pour que la RH puisse avoir lieu est la présence d’une chromatide sœur j
ou d un chromosome homologue. L’étape du cycle cellulaire au cours de laquelle |
se produit la cassure est donc un paramètre critique pour le choix. La RH est -
prédominante dans les phases S tardive et G2, tandis que la NHEJ est la voie •
préférée en phases G1 et début de S. D’autres facteurs, comme le type cellulaire, j
peuvent définir le mode de réparation des CDB.