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Toxicologie nucléaire environnementale et humaine
par des éléments toxiques, ceux-ci peuvent inhiber le processus de réparation, et
donc induire la mutagenèse, comme c’est le cas pour le cadmium (Jin et al., 2003).
3.2. Réparation des bases modifiées
Les bases de l’ADN chimiquement modifiées sont réparées, selon leur type
structural, par des mécanismes soit de réversion du dommage, soit d’excision et
synthèse de remplacement. La réversion directe des dommages est le mécanisme
le plus simple par lequel la structure chimique de l’ADN est restaurée par une
réaction unique menée par une seule enzyme : par exemple la photolyase qui en
présence de lumière visible va reverser les lésions induites par les ultraviolets
de 254 nm. Les exemples de ces voies de réparation sont plutôt limités dans la
nature. En revanche, les mécanismes d’excision qui impliquent la participation de
plusieurs protéines et un mécanisme en plusieurs étapes sont ubiquitaires.
3.2.1. Réversion des bases alkylées
L’autre type de substrat de la réversion de bases endommagées est constitué
par les bases modifiées par des groupes alkyles. Selon la base alkylée, des
enzymes différentes sont utilisées par les cellules. Pour les O6-alkylguanines et
les O4-alkylthymines, leur réversion directe pour donner des bases normales est
effectuée par des protéines ayant une activité de méthyltransférase. Ces enzymes
sont capables de transférer le groupe alkyl de la base à une cystéine de sa chaîne
polypeptidique. Une caractéristique remarquable de ces enzymes est que, comme
conséquence du transfert du groupe alkyl sur la cystéine de son site catalytique,
la protéine est inactivée de manière irréversible ce qui leur vaut leur classification comme enzymes-suicide. Les méthyltransférases, dont les exemples les plus
étudiés sont les protéines Ada et Ogt de E. coli, sont présentes chez la plupart des
organismes étudiés, de la bactérie à l’homme (Lindhal et al., 1988).
En 1983, fut découvert le gène alkB protégeant E. coli des effets toxiques des
agents alkylants, en particulier de ceux qui induisent des NI-methyladenine et
N3-méthylcytosine dans l’ADN. Cependant, ce ne fut que récemment que la structure de la protéine AlkB permit de la classer comme une dioxygénase dépendante
du 2-oxoglutarate et du fer. Grâce à cette observation il a été démontré que AlkB =
est une dioxygénase capable de réaliser une déméthylation des lésions Nl-méthy- §
ladenine et N3-méthylcytosine pour restaurer les bases normales (Sedgwick, •
2004). Plusieurs paralogues furent par la suite identifiés chez d’autres organismes, 1
incluant les mammifères, certains étant même capables de réparer des bases j
méthylées de l’ARN (Faines et al., 2007).
?
0
Q
0
0
3.3. Réparation par excision de nucléotides (NER)
il
Ce mécanisme de réparation de l’ADN fut découvert par l’observation que la ?
réparation de dommages induits par les radiations UV, les dimères de thymine, >
pouvait avoir lieu même en absence de lumière, cofacteur essentiel pour la photo
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par des éléments toxiques, ceux-ci peuvent inhiber le processus de réparation, et
donc induire la mutagenèse, comme c’est le cas pour le cadmium (Jin et al., 2003).
3.2. Réparation des bases modifiées
Les bases de l’ADN chimiquement modifiées sont réparées, selon leur type
structural, par des mécanismes soit de réversion du dommage, soit d’excision et
synthèse de remplacement. La réversion directe des dommages est le mécanisme
le plus simple par lequel la structure chimique de l’ADN est restaurée par une
réaction unique menée par une seule enzyme : par exemple la photolyase qui en
présence de lumière visible va reverser les lésions induites par les ultraviolets
de 254 nm. Les exemples de ces voies de réparation sont plutôt limités dans la
nature. En revanche, les mécanismes d’excision qui impliquent la participation de
plusieurs protéines et un mécanisme en plusieurs étapes sont ubiquitaires.
3.2.1. Réversion des bases alkylées
L’autre type de substrat de la réversion de bases endommagées est constitué
par les bases modifiées par des groupes alkyles. Selon la base alkylée, des
enzymes différentes sont utilisées par les cellules. Pour les O6-alkylguanines et
les O4-alkylthymines, leur réversion directe pour donner des bases normales est
effectuée par des protéines ayant une activité de méthyltransférase. Ces enzymes
sont capables de transférer le groupe alkyl de la base à une cystéine de sa chaîne
polypeptidique. Une caractéristique remarquable de ces enzymes est que, comme
conséquence du transfert du groupe alkyl sur la cystéine de son site catalytique,
la protéine est inactivée de manière irréversible ce qui leur vaut leur classification comme enzymes-suicide. Les méthyltransférases, dont les exemples les plus
étudiés sont les protéines Ada et Ogt de E. coli, sont présentes chez la plupart des
organismes étudiés, de la bactérie à l’homme (Lindhal et al., 1988).
En 1983, fut découvert le gène alkB protégeant E. coli des effets toxiques des
agents alkylants, en particulier de ceux qui induisent des NI-methyladenine et
N3-méthylcytosine dans l’ADN. Cependant, ce ne fut que récemment que la structure de la protéine AlkB permit de la classer comme une dioxygénase dépendante
du 2-oxoglutarate et du fer. Grâce à cette observation il a été démontré que AlkB =
est une dioxygénase capable de réaliser une déméthylation des lésions Nl-méthy- §
ladenine et N3-méthylcytosine pour restaurer les bases normales (Sedgwick, •
2004). Plusieurs paralogues furent par la suite identifiés chez d’autres organismes, 1
incluant les mammifères, certains étant même capables de réparer des bases j
méthylées de l’ARN (Faines et al., 2007).
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3.3. Réparation par excision de nucléotides (NER)
il
Ce mécanisme de réparation de l’ADN fut découvert par l’observation que la ?
réparation de dommages induits par les radiations UV, les dimères de thymine, >
pouvait avoir lieu même en absence de lumière, cofacteur essentiel pour la photo