Nature des dommages à l'ADN et mécanismes de réparation
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ainsi des mutations. Même si l’apparition de variantes génétiques est nécessaire
à l’évolution, dans la plupart des cas leurs conséquences sont délétères pour la
physiologie de la cellule. Chez les eucaryotes supérieurs, l’apparition de tumeurs
est fortement associée à l’accumulation de mutations (Beckman et Loeb, 2005).
Les organismes vivants ont tous développé des mécanismes de réparation de
l’ADN dont la fonction est l’élimination des lésions et la restitution de l’information génétique. Selon le type de dommage, différentes machines moléculaires sont
recrutées sur l’ADN pour l’élimination de la lésion, définissant ainsi plusieurs
voies de réparation (Lindahl et Wood, 1999). Les différents mécanismes de réparation des lésions de l’ADN sont décrits brièvement ci-dessous en développant
ceux qui participent à l’élimination des produits d’oxydation de l’ADN, principale
conséquence des stress induits par les radiations et les métaux. Ces mécanismes
sont la réparation par excision de bases et la réparation de cassures de l’ADN.
À l’exception de rares situations qui seront précisées, les mécanismes que nous
décrivons ici sont présents des bactéries à l’homme.
3.1. Réparation des mésappariements
La principale cause pour la présence de mésappariements (paires de bases
autres que A:T ou G:C) dans la double hélice de l’ADN est l’introduction par les
ADN polymérases d’un nucléotide erroné lors de la réplication. Le glissement, en
général dans des séquences répétées, des ADN polymérases peut aussi générer la
présence de petites boucles qui sont elles aussi des substrats du système de réparation des mésappariements. Même s’ils sont constitués par des bases normales,
les mésappariements et les boucles sont considérés comme des lésions de l’ADN
car leur présence induit nécessairement une mutation qui est fixée lors du cycle
de réplication suivant. La recombinaison homologue entre séquences présentant
des hétérologies au niveau nucléotidique est aussi une source de mésappariements.
Comme la plupart des systèmes de réparation de l’ADN, la voie de réparation
des mésappariements fut originellement découverte chez les bactéries par des
expériences génétiques. Le système le mieux caractérisé est celui de la bactérie
Escherichia coli, mais les bases de son fonctionnement sont communes à tous les
organismes où la réparation des mésappariements a été identifiée (Kunkel et Erie,
2005). Le mécanisme chez E. coli est initié par la détection et la liaison du mésappariement par un homodimère de la protéine MutS qui recrute à son tour MutL.
Le nouveau complexe active une endonucléase, qui incise le brin néosynthétisé
dans une séquence spécifique qui peut être située à des distances variables du
mésappariement. Des exonucléases, aidées par des hélicases, vont alors dégrader
un fragment du brin d’ADN contenant la base erronée pour laisser place à la
machine de réplication qui procède à sa re-synthèse. Chez les eucaryotes, il existe
plusieurs paralogues des protéines MutS et MutL, donnant lieu à des hétérodimères
spécialisés pour le type de mésappariement au lieu des homodimères bactériens
(Modrich, 2006). D’autre part, le mécanisme de discrimination du brin néosynthétisé est aussi différent (Modrich, 1997), celui de E. coli étant plutôt l’exception.
Bien que les mésappariements soient rarement la conséquence des effets induits
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ainsi des mutations. Même si l’apparition de variantes génétiques est nécessaire
à l’évolution, dans la plupart des cas leurs conséquences sont délétères pour la
physiologie de la cellule. Chez les eucaryotes supérieurs, l’apparition de tumeurs
est fortement associée à l’accumulation de mutations (Beckman et Loeb, 2005).
Les organismes vivants ont tous développé des mécanismes de réparation de
l’ADN dont la fonction est l’élimination des lésions et la restitution de l’information génétique. Selon le type de dommage, différentes machines moléculaires sont
recrutées sur l’ADN pour l’élimination de la lésion, définissant ainsi plusieurs
voies de réparation (Lindahl et Wood, 1999). Les différents mécanismes de réparation des lésions de l’ADN sont décrits brièvement ci-dessous en développant
ceux qui participent à l’élimination des produits d’oxydation de l’ADN, principale
conséquence des stress induits par les radiations et les métaux. Ces mécanismes
sont la réparation par excision de bases et la réparation de cassures de l’ADN.
À l’exception de rares situations qui seront précisées, les mécanismes que nous
décrivons ici sont présents des bactéries à l’homme.
3.1. Réparation des mésappariements
La principale cause pour la présence de mésappariements (paires de bases
autres que A:T ou G:C) dans la double hélice de l’ADN est l’introduction par les
ADN polymérases d’un nucléotide erroné lors de la réplication. Le glissement, en
général dans des séquences répétées, des ADN polymérases peut aussi générer la
présence de petites boucles qui sont elles aussi des substrats du système de réparation des mésappariements. Même s’ils sont constitués par des bases normales,
les mésappariements et les boucles sont considérés comme des lésions de l’ADN
car leur présence induit nécessairement une mutation qui est fixée lors du cycle
de réplication suivant. La recombinaison homologue entre séquences présentant
des hétérologies au niveau nucléotidique est aussi une source de mésappariements.
Comme la plupart des systèmes de réparation de l’ADN, la voie de réparation
des mésappariements fut originellement découverte chez les bactéries par des
expériences génétiques. Le système le mieux caractérisé est celui de la bactérie
Escherichia coli, mais les bases de son fonctionnement sont communes à tous les
organismes où la réparation des mésappariements a été identifiée (Kunkel et Erie,
2005). Le mécanisme chez E. coli est initié par la détection et la liaison du mésappariement par un homodimère de la protéine MutS qui recrute à son tour MutL.
Le nouveau complexe active une endonucléase, qui incise le brin néosynthétisé
dans une séquence spécifique qui peut être située à des distances variables du
mésappariement. Des exonucléases, aidées par des hélicases, vont alors dégrader
un fragment du brin d’ADN contenant la base erronée pour laisser place à la
machine de réplication qui procède à sa re-synthèse. Chez les eucaryotes, il existe
plusieurs paralogues des protéines MutS et MutL, donnant lieu à des hétérodimères
spécialisés pour le type de mésappariement au lieu des homodimères bactériens
(Modrich, 2006). D’autre part, le mécanisme de discrimination du brin néosynthétisé est aussi différent (Modrich, 1997), celui de E. coli étant plutôt l’exception.
Bien que les mésappariements soient rarement la conséquence des effets induits