Nature des dommages à l’ ADN et mécanismes de réparation
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la 8-oxodGuo est alors possible du moins lorsque l’on travaille dans des systèmes
modèles en solution où le taux de modification est important. Au niveau cellulaire, les taux de 8-oxodGuo sont trop faibles (de l’ordre d’une lésion par million
de nucléosides) pour pouvoir prétendre que cette suroxydation ait une importance
biologique.
1.2.
Action du radical hydroxyle
Le radical hydroxyle HO* est très réactif et il réagit immédiatement sur son site
de production avec les différents constituants cellulaires soit par addition sur les
molécules riches en électrons soit par arrachement d’un atome d’hydrogène.
1.2.1. Mécanismes de dégradation des bases
1.2.1.1. Décomposition des pyrimidines
Avec la thymidine, HO’ peut soit se lier sur la double liaison C5-C6 soit arracher un atome d’hydrogène du groupement méthyle exocyclique. L’addition sur
la double liaison s’effectue de façon prépondérante en position 6, le radical ainsi
formé réagit avec l’oxygène moléculaire pour donner, après réduction, un dérivé
6-hydroxy-5-hydroperoxy-5,6-dihydrothymine, le même intermédiaire qui est
produit suite à la réaction de l’oxygène moléculaire avec le radical issu de la
déprotonation du radical cation de la thymidine. Cette réaction entraîne la formation de ThdGly, dF et 5-MeHyd (figure 1). De même, 5-HMdUrd et 5-FordUrd
sont produits de façon minoritaire par l’arrachement d’un atome d’hydrogène du
groupement méthyle exocyclique après réaction avec l’oxygène moléculaire.
En ce qui concerne la 2’-désoxycytidine, HO’ réagit par addition principalement sur la position 6 pour former, après réaction avec l’oxygène moléculaire
et réduction, la 6-hydroxy-5-hydroperoxy-2’-désoxycytidine. Comme décrit
précédemment (figure 2), la décomposition de ce dernier composé conduit aux
GlydCyd qui peuvent se déshydrater en 5-OHdCyd ou se désaminer puis entraîner
la formation de 5-OHdUrd.
1.2.1.2. Décomposition des purines
L’addition de HO’ avec la guanine peut se produire soit en position 8 soit en
position 4. L’addition en position 8 conduit à la formation du radical 8-hydroxy7,8-dihydroguanyle qui, comme évoqué précédemment (figure 3) est le précurseur de 8-oxodGuo et FapydGuo. Le radical produit par addition en position 4 se
déshydrate et par un processus multi-étapes conduit à la formation de dlz puis dZ.
De façon similaire, l’addition en position 8 de HO’ sur l’adénine conduit à la
formation de 8-oxodAdo et FapydAdo. Aucun produit pouvant provenir de l’addition de HO’ en position 4 de l’adénine n’a à ce jour été mis en évidence, alors
que la seule formation de 8-oxodAdo et FapydAdo ne suffit pas à compenser la
décomposition de dAdo observée. À noter que la formation de 2-hydroxy-2’-dé-
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la 8-oxodGuo est alors possible du moins lorsque l’on travaille dans des systèmes
modèles en solution où le taux de modification est important. Au niveau cellulaire, les taux de 8-oxodGuo sont trop faibles (de l’ordre d’une lésion par million
de nucléosides) pour pouvoir prétendre que cette suroxydation ait une importance
biologique.
1.2.
Action du radical hydroxyle
Le radical hydroxyle HO* est très réactif et il réagit immédiatement sur son site
de production avec les différents constituants cellulaires soit par addition sur les
molécules riches en électrons soit par arrachement d’un atome d’hydrogène.
1.2.1. Mécanismes de dégradation des bases
1.2.1.1. Décomposition des pyrimidines
Avec la thymidine, HO’ peut soit se lier sur la double liaison C5-C6 soit arracher un atome d’hydrogène du groupement méthyle exocyclique. L’addition sur
la double liaison s’effectue de façon prépondérante en position 6, le radical ainsi
formé réagit avec l’oxygène moléculaire pour donner, après réduction, un dérivé
6-hydroxy-5-hydroperoxy-5,6-dihydrothymine, le même intermédiaire qui est
produit suite à la réaction de l’oxygène moléculaire avec le radical issu de la
déprotonation du radical cation de la thymidine. Cette réaction entraîne la formation de ThdGly, dF et 5-MeHyd (figure 1). De même, 5-HMdUrd et 5-FordUrd
sont produits de façon minoritaire par l’arrachement d’un atome d’hydrogène du
groupement méthyle exocyclique après réaction avec l’oxygène moléculaire.
En ce qui concerne la 2’-désoxycytidine, HO’ réagit par addition principalement sur la position 6 pour former, après réaction avec l’oxygène moléculaire
et réduction, la 6-hydroxy-5-hydroperoxy-2’-désoxycytidine. Comme décrit
précédemment (figure 2), la décomposition de ce dernier composé conduit aux
GlydCyd qui peuvent se déshydrater en 5-OHdCyd ou se désaminer puis entraîner
la formation de 5-OHdUrd.
1.2.1.2. Décomposition des purines
L’addition de HO’ avec la guanine peut se produire soit en position 8 soit en
position 4. L’addition en position 8 conduit à la formation du radical 8-hydroxy7,8-dihydroguanyle qui, comme évoqué précédemment (figure 3) est le précurseur de 8-oxodGuo et FapydGuo. Le radical produit par addition en position 4 se
déshydrate et par un processus multi-étapes conduit à la formation de dlz puis dZ.
De façon similaire, l’addition en position 8 de HO’ sur l’adénine conduit à la
formation de 8-oxodAdo et FapydAdo. Aucun produit pouvant provenir de l’addition de HO’ en position 4 de l’adénine n’a à ce jour été mis en évidence, alors
que la seule formation de 8-oxodAdo et FapydAdo ne suffit pas à compenser la
décomposition de dAdo observée. À noter que la formation de 2-hydroxy-2’-dé-