Pharmacotoxicologie
ACTIONS PHARMACOTOXICOLOGIQUES DE L'ACIDE
..
"
OKADAIQUE ET DE TOXINES ASSOCIEES
Simone Puiseux-Dao (1 ), jean-Paul Vernoux (2), Martin Pierre Sauviat (3)
(1 ) Université de Paris VIl, Laboratoire de Toxicologie, 2 Place Jussieu, 75251 Paris, France
(2) Université de Caen, Laboratoire de Physiologie Cellulaire et Moléculaire,
Esplanade de la Paix, 14032 Caen Cedex, France
(3) Laboratoire de Physiologie Cellulaire, ERS-CNRS, F01 00, 91405 Orsay, France
Résumé
Depuis les travaux de Suganuma et al ., (1988),
l'acide okadaïque (AO) et la dinophysistoxine 1
sont considérés comme des promoteu rs de cancer. Cependant, l' AO est susceptible aussi d' être
un initiateur de tumeur puisqu'on a montré qu' il
étai t capable d' induire la formation d' addu its à
l' ADN sur deux lignées cellul aires, des fibroblastes de hamster et des kératinocytes humains.
La formation d'adduits est dose dépendante à de
faibles concentrations non cytotoxiques de 0,1 à
1 nM (24 heures de traitement) ; elle décroît pour
des concentrations supéri eures qu i deviennent
toxiques. Une partie des adduits est commune
aux deux types cell ulaires, d' autres sont spéc ifiques. Les différences pourraient être liées aux
capacités de métabol isation des cellules.
En effet, dans le modèle expérimental alevin de
loup (Oicentrarchus Labrax), I'AO s'est révélé
apte à augmenter l' activité ERO D (éthoxyrésorufine 0-dééth ylase) dans le fo ie 48 heures après
une injection intrapériton éa le de 0,5 ou 1 IJM.
Aucune modulation d' activité significative n'a été
observée pour la NADP cytochrome c réductase,
autre enzyme de phase 1, ni pour la glutathion S
transférase, enzyme de phase Il dans ces conditi ons expérimentales.
Administré in vitro sur le cœur de cobaye ischémié,
I'AO provoque un effet proarythmique à la dose
1.1 o· 5 M . De plus, des toxines moins polaires que
I'AO, détectées dans des coquillages contaminés
DSP des côtes bretonnes, ont produit des effets
ca rd iotoxiques sur souris. Ces effets sont néanmoi ns différents de ceux entraînés par l' AO seul.
Introduction
La consommati on régu lière de coqu illages contaminés par Dinophysis spp et contenant des doses
d' acide okadaïque (AO) et dérivés inférieures au
seuil de consommabil ité fixé en France (entre 2
et 41Jg.g· 1 de glande digestive) entraîne un risq ue
à long terme pour la santé humaine.
Afin d'approcher le pl us possible la caractérisation de ce risque, des études ont été entreprises au
niveau :
• des potentialités cancérogènes de l'acide okadaïque ;
• de son action sur les processus de détoxification
(activité EROD) ;
• des effets cardiotoxiques sur myocarde sain ou
ischémié;
• de la présence de composés associés à l' AO et
des risques de potential isation éventuels sur l'effet toxique global vis-à-vis du consommateur.
Mots-clés : acide okadaïque, cancérisation, cardiotoxicité, génotoxicité, cytotoxicité, activité EROD.
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ACTIONS PHARMACOTOXICOLOGIQUES DE L'ACIDE
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OKADAIQUE ET DE TOXINES ASSOCIEES
Simone Puiseux-Dao (1 ), jean-Paul Vernoux (2), Martin Pierre Sauviat (3)
(1 ) Université de Paris VIl, Laboratoire de Toxicologie, 2 Place Jussieu, 75251 Paris, France
(2) Université de Caen, Laboratoire de Physiologie Cellulaire et Moléculaire,
Esplanade de la Paix, 14032 Caen Cedex, France
(3) Laboratoire de Physiologie Cellulaire, ERS-CNRS, F01 00, 91405 Orsay, France
Résumé
Depuis les travaux de Suganuma et al ., (1988),
l'acide okadaïque (AO) et la dinophysistoxine 1
sont considérés comme des promoteu rs de cancer. Cependant, l' AO est susceptible aussi d' être
un initiateur de tumeur puisqu'on a montré qu' il
étai t capable d' induire la formation d' addu its à
l' ADN sur deux lignées cellul aires, des fibroblastes de hamster et des kératinocytes humains.
La formation d'adduits est dose dépendante à de
faibles concentrations non cytotoxiques de 0,1 à
1 nM (24 heures de traitement) ; elle décroît pour
des concentrations supéri eures qu i deviennent
toxiques. Une partie des adduits est commune
aux deux types cell ulaires, d' autres sont spéc ifiques. Les différences pourraient être liées aux
capacités de métabol isation des cellules.
En effet, dans le modèle expérimental alevin de
loup (Oicentrarchus Labrax), I'AO s'est révélé
apte à augmenter l' activité ERO D (éthoxyrésorufine 0-dééth ylase) dans le fo ie 48 heures après
une injection intrapériton éa le de 0,5 ou 1 IJM.
Aucune modulation d' activité significative n'a été
observée pour la NADP cytochrome c réductase,
autre enzyme de phase 1, ni pour la glutathion S
transférase, enzyme de phase Il dans ces conditi ons expérimentales.
Administré in vitro sur le cœur de cobaye ischémié,
I'AO provoque un effet proarythmique à la dose
1.1 o· 5 M . De plus, des toxines moins polaires que
I'AO, détectées dans des coquillages contaminés
DSP des côtes bretonnes, ont produit des effets
ca rd iotoxiques sur souris. Ces effets sont néanmoi ns différents de ceux entraînés par l' AO seul.
Introduction
La consommati on régu lière de coqu illages contaminés par Dinophysis spp et contenant des doses
d' acide okadaïque (AO) et dérivés inférieures au
seuil de consommabil ité fixé en France (entre 2
et 41Jg.g· 1 de glande digestive) entraîne un risq ue
à long terme pour la santé humaine.
Afin d'approcher le pl us possible la caractérisation de ce risque, des études ont été entreprises au
niveau :
• des potentialités cancérogènes de l'acide okadaïque ;
• de son action sur les processus de détoxification
(activité EROD) ;
• des effets cardiotoxiques sur myocarde sain ou
ischémié;
• de la présence de composés associés à l' AO et
des risques de potential isation éventuels sur l'effet toxique global vis-à-vis du consommateur.
Mots-clés : acide okadaïque, cancérisation, cardiotoxicité, génotoxicité, cytotoxicité, activité EROD.
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