484 trOiSiÈMe partie La génétique
La thérapie génique soulève de nombreuses questions
d’ordre technique. Par exemple, comment peuton ajuster l’activité du gène transféré pour que les cellules synthétisent le
produit correspondant en quantité adéquate, au bon moment
et au bon endroit ? Comment peuton être sûr que l’insertion
du gène n’entrave pas d’autres fonctions cellulaires essentielles ? De nouvelles connaissances sur les éléments de contrôle
et les interactions entre les gènes permettront peutêtre aux
chercheurs de répondre à ces questions.
En plus des défis techniques qu’elle pose, la thérapie génique
soulève également des questions d’ordre éthique. Certains
opposants estiment qu’il est immoral d’altérer des gènes
humains de quelque façon que ce soit. D’autres ne voient
aucune différence fondamentale entre la transplantation de
gènes dans des cellules somatiques et la transplantation d’organes. Les scientifiques irontils jusqu’à tenter de modifier
des cellules de la lignée reproductrice dans l’espoir de corriger une anomalie dans les générations à venir ? À l’heure
actuelle, dans la communauté scientifique orthodoxe, aucun
chercheur ne poursuit cet objectif, considéré comme trop
risqué. Cependant, on pratique couramment ce genre d’expériences de génie génétique sur des souris de laboratoire et
on finira par résoudre les difficultés techniques qui empêchent
encore de réaliser avec succès une manipulation génétique
semblable chez l’humain. Dans quelles circonstances, s’il en
est, estil souhaitable de modifier le génome de lignées reproductrices humaines ? Cela mèneratil inévitablement à l’eugénisme, une doctrine qui vise délibérément à influencer la
constitution génétique des populations humaines ? Bien qu’il
ne soit pas nécessaire de résoudre ces questions dans l’immédiat, il est intéressant de les prendre en considération parce
qu’elles finiront probablement par se poser.
Les produits pharmaceutiques
L’industrie pharmaceutique tire d’importants bénéfices des
progrès de la biotechnologie et de la recherche en génétique ;
elle s’en sert pour mettre au point des médicaments utiles
pour traiter les maladies. Les produits pharmaceutiques sont
synthétisés à l’aide de méthodes issues de la chimie organique
ou de la biotechnologie, selon la nature du produit.
La synthèse de petites molécules utilisées comme médicaments La détermination de la séquence et de la structure des
protéines essentielles à la survie des cellules tumorales a
débouché sur l’identification de petites molécules permettant de combattre certains cancers en bloquant la fonction
de ces protéines. Un de ces médicaments, l’imatinib, est une
petite molécule qui inhibe un récepteur spécifique d’une
tyrosine kinase (voir la figure 11.7, p. 249). La surexpression
de ce récepteur causée par une translocation chromosomique
est déterminante dans la manifestation de la leucémie myéloïde chronique (LMC ; voir la figure 15.16, p. 345). Les patients
traités avec l’imatinib durant les premiers stades de la LMC
ont présenté une rémission presque complète et durable du
cancer. Les médicaments qui agissent de cette façon ont
également été utilisés avec succès pour traiter quelques types
de cancers du poumon et du sein. Cette stratégie n’est malheureusement valable que pour les cancers dont la base moléculaire est assez bien comprise.
Les produits pharmaceutiques à base de protéines peuvent
être synthétisés industriellement, à l’aide de cellules ou d’organismes entiers. À l’heure actuelle, on fait surtout appel aux
cultures cellulaires.
La production de protéines dans des cultures cellulaires Dans
ce chapitre, nous avons vu que le clonage d’ADN et les systèmes d’expression génique permettent la production à grande
échelle d’une protéine qui n’est présente naturellement qu’en
très petite quantité. Il est même possible de modifier les cellules hôtes utilisées dans ces systèmes d’expression de manière
à ce qu’elles sécrètent la protéine en question au fur et à mesure
qu’elle est produite. Cela simplifie l’étape de la purification par
les méthodes biochimiques traditionnelles.
L’insuline et l’hormone de croissance humaine (HGH) ont
été parmi les premières substances pharmaceutiques « fabriquées » par cette méthode. L’insuline ainsi produite pourra
servir à traiter les 200 millions de diabétiques dans le monde ;
diverses formes d’insuline, différant par leur rapidité ou leur
durée d’action, sont maintenant offertes ou en voie de l’être.
Quant à la synthèse de l’hormone de croissance humaine,
c’est une bénédiction pour les enfants atteints à leur naissance d’une forme de nanisme causée par une production
insuffisante de cette hormone. L’activateur tissulaire du plasminogène (tPA, ou tissue plasminogen activator) est une autre
substance pharmaceutique importante issue du génie génétique. Cette substance remplace la streptokinase, une enzyme
bactérienne, qui pouvait causer des réactions immunitaires
dangereuses et entraîner d’autres problèmes. S’il est administré très peu de temps après une première crise cardiaque, le
tPA permet de dissoudre les caillots sanguins et réduit le risque
d’une rechute.
La production de protéines par les animaux « pharmaceutiques » Dans certains cas, au lieu d’utiliser des sys tèmes
cellulaires pour produire de grandes quantités de produits
protéiques, les spécialistes en sciences pharmaceutiques ont
recours aux animaux euxmêmes. Ils peuvent insérer un
gène provenant d’un animal dans le génome d’un autre,
souvent d’une espèce différente ; celuici devient alors un
animal transgénique. Pour créer de tels animaux, on commence par prélever les ovocytes d’une femelle de l’espèce
réceptrice que l’on féconde in vitro. (On a pendant ce temps
cloné le gène recherché à partir d’un autre organisme.) Puis,
on injecte l’ADN cloné directement dans le noyau des ovocytes fécondés. Certaines cellules insèrent l’ADN étranger, le
transgène, dans leur génome et sont en mesure de l’exprimer.
Ensuite, on implante chirurgicalement les ovocytes ainsi
transformés dans une mère porteuse. Si l’embryon se développe comme prévu, il devient un animal transgénique qui
exprime son nouveau gène « étranger ».
Si le gène inséré code pour une protéine que l’on cherche
à produire en grandes quantités, ces animaux transgéniques
peuvent agir comme de véritables « usines » pharmaceutiques.
Par exemple, on a ajouté au génome d’une chèvre le transgène d’une protéine du sang humain, l’antithrombine, de
sorte que l’animal sécrète la substance en question dans son
lait (figure 20.24). La protéine est alors purifiée, selon un procédé généralement plus facile à réaliser que si elle provenait
d’une culture cellulaire. Des chercheurs ont également modifié
La thérapie génique soulève de nombreuses questions
d’ordre technique. Par exemple, comment peuton ajuster l’activité du gène transféré pour que les cellules synthétisent le
produit correspondant en quantité adéquate, au bon moment
et au bon endroit ? Comment peuton être sûr que l’insertion
du gène n’entrave pas d’autres fonctions cellulaires essentielles ? De nouvelles connaissances sur les éléments de contrôle
et les interactions entre les gènes permettront peutêtre aux
chercheurs de répondre à ces questions.
En plus des défis techniques qu’elle pose, la thérapie génique
soulève également des questions d’ordre éthique. Certains
opposants estiment qu’il est immoral d’altérer des gènes
humains de quelque façon que ce soit. D’autres ne voient
aucune différence fondamentale entre la transplantation de
gènes dans des cellules somatiques et la transplantation d’organes. Les scientifiques irontils jusqu’à tenter de modifier
des cellules de la lignée reproductrice dans l’espoir de corriger une anomalie dans les générations à venir ? À l’heure
actuelle, dans la communauté scientifique orthodoxe, aucun
chercheur ne poursuit cet objectif, considéré comme trop
risqué. Cependant, on pratique couramment ce genre d’expériences de génie génétique sur des souris de laboratoire et
on finira par résoudre les difficultés techniques qui empêchent
encore de réaliser avec succès une manipulation génétique
semblable chez l’humain. Dans quelles circonstances, s’il en
est, estil souhaitable de modifier le génome de lignées reproductrices humaines ? Cela mèneratil inévitablement à l’eugénisme, une doctrine qui vise délibérément à influencer la
constitution génétique des populations humaines ? Bien qu’il
ne soit pas nécessaire de résoudre ces questions dans l’immédiat, il est intéressant de les prendre en considération parce
qu’elles finiront probablement par se poser.
Les produits pharmaceutiques
L’industrie pharmaceutique tire d’importants bénéfices des
progrès de la biotechnologie et de la recherche en génétique ;
elle s’en sert pour mettre au point des médicaments utiles
pour traiter les maladies. Les produits pharmaceutiques sont
synthétisés à l’aide de méthodes issues de la chimie organique
ou de la biotechnologie, selon la nature du produit.
La synthèse de petites molécules utilisées comme médicaments La détermination de la séquence et de la structure des
protéines essentielles à la survie des cellules tumorales a
débouché sur l’identification de petites molécules permettant de combattre certains cancers en bloquant la fonction
de ces protéines. Un de ces médicaments, l’imatinib, est une
petite molécule qui inhibe un récepteur spécifique d’une
tyrosine kinase (voir la figure 11.7, p. 249). La surexpression
de ce récepteur causée par une translocation chromosomique
est déterminante dans la manifestation de la leucémie myéloïde chronique (LMC ; voir la figure 15.16, p. 345). Les patients
traités avec l’imatinib durant les premiers stades de la LMC
ont présenté une rémission presque complète et durable du
cancer. Les médicaments qui agissent de cette façon ont
également été utilisés avec succès pour traiter quelques types
de cancers du poumon et du sein. Cette stratégie n’est malheureusement valable que pour les cancers dont la base moléculaire est assez bien comprise.
Les produits pharmaceutiques à base de protéines peuvent
être synthétisés industriellement, à l’aide de cellules ou d’organismes entiers. À l’heure actuelle, on fait surtout appel aux
cultures cellulaires.
La production de protéines dans des cultures cellulaires Dans
ce chapitre, nous avons vu que le clonage d’ADN et les systèmes d’expression génique permettent la production à grande
échelle d’une protéine qui n’est présente naturellement qu’en
très petite quantité. Il est même possible de modifier les cellules hôtes utilisées dans ces systèmes d’expression de manière
à ce qu’elles sécrètent la protéine en question au fur et à mesure
qu’elle est produite. Cela simplifie l’étape de la purification par
les méthodes biochimiques traditionnelles.
L’insuline et l’hormone de croissance humaine (HGH) ont
été parmi les premières substances pharmaceutiques « fabriquées » par cette méthode. L’insuline ainsi produite pourra
servir à traiter les 200 millions de diabétiques dans le monde ;
diverses formes d’insuline, différant par leur rapidité ou leur
durée d’action, sont maintenant offertes ou en voie de l’être.
Quant à la synthèse de l’hormone de croissance humaine,
c’est une bénédiction pour les enfants atteints à leur naissance d’une forme de nanisme causée par une production
insuffisante de cette hormone. L’activateur tissulaire du plasminogène (tPA, ou tissue plasminogen activator) est une autre
substance pharmaceutique importante issue du génie génétique. Cette substance remplace la streptokinase, une enzyme
bactérienne, qui pouvait causer des réactions immunitaires
dangereuses et entraîner d’autres problèmes. S’il est administré très peu de temps après une première crise cardiaque, le
tPA permet de dissoudre les caillots sanguins et réduit le risque
d’une rechute.
La production de protéines par les animaux « pharmaceutiques » Dans certains cas, au lieu d’utiliser des sys tèmes
cellulaires pour produire de grandes quantités de produits
protéiques, les spécialistes en sciences pharmaceutiques ont
recours aux animaux euxmêmes. Ils peuvent insérer un
gène provenant d’un animal dans le génome d’un autre,
souvent d’une espèce différente ; celuici devient alors un
animal transgénique. Pour créer de tels animaux, on commence par prélever les ovocytes d’une femelle de l’espèce
réceptrice que l’on féconde in vitro. (On a pendant ce temps
cloné le gène recherché à partir d’un autre organisme.) Puis,
on injecte l’ADN cloné directement dans le noyau des ovocytes fécondés. Certaines cellules insèrent l’ADN étranger, le
transgène, dans leur génome et sont en mesure de l’exprimer.
Ensuite, on implante chirurgicalement les ovocytes ainsi
transformés dans une mère porteuse. Si l’embryon se développe comme prévu, il devient un animal transgénique qui
exprime son nouveau gène « étranger ».
Si le gène inséré code pour une protéine que l’on cherche
à produire en grandes quantités, ces animaux transgéniques
peuvent agir comme de véritables « usines » pharmaceutiques.
Par exemple, on a ajouté au génome d’une chèvre le transgène d’une protéine du sang humain, l’antithrombine, de
sorte que l’animal sécrète la substance en question dans son
lait (figure 20.24). La protéine est alors purifiée, selon un procédé généralement plus facile à réaliser que si elle provenait
d’une culture cellulaire. Des chercheurs ont également modifié