238 DeUXiÈMe partie La cellule
protéique situé à la surface ou à l’intérieur de la cellule cible
permet à la cellule de « percevoir » le signal et d’y répondre.
Différents types de récepteurs sont associés à différents types
de tissus et le nombre de récepteurs d’un type particulier
peut varier au cours de la vie d’une cellule pour s’ajuster à
ses besoins changeants. Un site spécifique du récepteur et la
molécule de signalisation sont en fait complémentaires : ils
peuvent se lier à la manière d’une clé qui entre dans une serrure ou d’un substrat qui se fixe sur le site actif d’une enzyme.
La molécule de signalisation se comporte comme un ligand ;
ce terme décrit une molécule qui s’attache de manière spécifique à une autre molécule, souvent plus grosse. Habituellement, la liaison d’un ligand modifie la forme du récepteur.
Pour plusieurs récepteurs, ce changement déclenche une
interaction avec d’autres molécules cellulaires. Cependant,
pour d’autres types de récepteurs, la liaison d’un ligand a
pour effet immédiat d’aboutir à l’agrégation de deux récepteurs ou plus, ce qui provoque d’autres changements moléculaires dans la cellule.
La majorité des récepteurs sont des protéines (glycoprotéines) membranaires. Leurs ligands sont hydrosolubles et
habituellement trop gros pour traverser librement la membrane plasmique. Toutefois, d’autres récepteurs sont situés à
l’intérieur de la cellule. La section suivante porte sur ces deux
types de récepteurs.
Les récepteurs situés
dans la membrane plasmique
La plupart des molécules de signalisation hydrosolubles se
lient à des sites particuliers sur des récepteurs membranaires
qui traversent la membrane cytoplasmique. C’est en changeant de forme ou en s’agrégeant après la liaison d’un ligand
spécifique que ces récepteurs transmettent l’information de l’extérieur de la cellule vers l’intérieur. Nous pouvons maintenant
examiner le fonctionnement des récepteurs membranaires en
nous penchant sur trois types de récepteurs importants : les
récepteurs couplés à une protéine G, les récepteurs à activité
tyrosine kinase et les récepteurs couplés à un canal ionique. Ces
trois types de récepteurs sont décrits et illustrés à la figure 11.7
qui occupe les trois prochaines pages. Prenez le temps d’étudier ces pages avant de poursuivre l’étude de ce chapitre.
Les molécules constituant les récepteurs de surface cellulaire jouent un rôle crucial dans les systèmes biologiques des
animaux et il n’est pas étonnant que leurs dysfonctions
soient associées à de nombreuses maladies humaines, notamment le cancer, les maladies cardiaques et l’asthme. Étudier la
structure et la fonction de ces récepteurs permettra de mieux
comprendre et de mieux traiter ces maladies. C’est pourquoi
les équipes de recherche des universités et des entreprises
pharmaceutiques y ont consacré beaucoup de ressources.
Pourtant, malgré cet effort, et même s’ils représentent 30 %
de toutes les protéines humaines, les récepteurs de surface
cellulaire ne représentent que 1 % des protéines dont on a
réussi à établir la structure grâce à la radiocristallographie
(voir la figure 5.24, p. 94). C’est donc dire à quel point il est
difficile de déterminer leur structure.
La plus grande famille de récepteurs de surface cellulaire
humains est celle des quelque 2 000 récepteurs couplés à une
protéine G (RCPG). Les efforts acharnés des chercheurs ont
été récompensés ces dernières années par d’importantes
percées dans l’élucidation de la structure de plusieurs récepteurs couplés à une protéine G (figure 11.8).
Le fonctionnement anormal des récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) est associé à de nombreux types de cancers.
Par exemple, le pronostic est plus pessimiste chez les patientes
atteintes de cancer du sein qui présentent des taux excessifs
d’un récepteur à activité tyrosine kinase appelé HER2. En
recourant à des techniques de biologie moléculaire, les chercheurs ont mis au point une protéine appelée trastuzumab
(Herceptin), qui se lie au HER2 sur les cellules et inhibe leur
croissance, ce qui enraie le développement tumoral. Des études cliniques indiquent que le taux de survie des patientes
traitées à l’Herceptin s’est amélioré de plus de 30 %. L’un des
objectifs des recherches en cours sur ces récepteurs de surface
et autres protéines de communication cellulaire est la mise
au point de nouveaux traitements plus efficaces.
Les récepteurs intracellulaires
Les récepteurs protéiques intracellulaires logent soit dans le
cytoplasme, soit dans le noyau des cellules cibles. Pour les
atteindre, les signaux chimiques doivent traverser la membrane plasmique de la cellule cible. Beaucoup de molécules de
signalisation importantes y parviennent parce qu’elles sont
suffisamment hydrophobes (liposolubles) ou suffisamment
petites pour glisser à travers les phosphoglycérolipides. Parmi
les médiateurs chimiques hydrophobes, citons les hormones
stéroïdes et thyroïdiennes animales et la vitamine D. Le
monoxyde d’azote (NO) est un autre signal chimique reconnu
par un récepteur intracellulaire ; les molécules de ce gaz sont
très petites et passent aisément entre les phosphoglycérolipides membranaires. Le NO intervient notamment dans la
dilatation des vaisseaux sanguins, la contraction des parois
de l’intestin et l’érection.
La testostérone a un comportement typique des hormones
stéroïdes : principalement sécrétée par les cellules interstitielles des testicules, elle circule dans le sang et pénètre dans
toutes les cellules du corps, mais elle n’agit que dans les cellules cibles, c’est-à-dire les cellules qui portent des molécules
réceptrices de testostérone pour l’hormone. Une fois là, la
testostérone s’attache à un récepteur protéique spécifique
et l’active (figure 11.9). Le complexe formé de l’hormone et
du récepteur activé se rend alors dans le noyau, où il active
les gènes responsables des caractères sexuels secondaires
masculins.
Comment ce complexe active-t-il les gènes en question ?
Rappelez-vous que les gènes, ces portions d’ADN d’une cellule,
sont transcrits en ARN messager (ARNm). Celui-ci quitte le
noyau pour être traduit en une protéine spécifique par les
ribosomes cytoplasmiques (voir la figure 5.25, p. 95). Des protéines spécialisées appelées facteurs de transcription déterminent
les gènes à activer, c’est-à-dire qui seront transcrits en ARNm
à un moment précis, dans une cellule donnée. Une fois activé,
le récepteur de la testostérone se comporte comme un facteur
de transcription stimulant des gènes précis.
En agissant comme un facteur de transcription, le récepteur de la testostérone assure à lui seul toute la transduction
protéique situé à la surface ou à l’intérieur de la cellule cible
permet à la cellule de « percevoir » le signal et d’y répondre.
Différents types de récepteurs sont associés à différents types
de tissus et le nombre de récepteurs d’un type particulier
peut varier au cours de la vie d’une cellule pour s’ajuster à
ses besoins changeants. Un site spécifique du récepteur et la
molécule de signalisation sont en fait complémentaires : ils
peuvent se lier à la manière d’une clé qui entre dans une serrure ou d’un substrat qui se fixe sur le site actif d’une enzyme.
La molécule de signalisation se comporte comme un ligand ;
ce terme décrit une molécule qui s’attache de manière spécifique à une autre molécule, souvent plus grosse. Habituellement, la liaison d’un ligand modifie la forme du récepteur.
Pour plusieurs récepteurs, ce changement déclenche une
interaction avec d’autres molécules cellulaires. Cependant,
pour d’autres types de récepteurs, la liaison d’un ligand a
pour effet immédiat d’aboutir à l’agrégation de deux récepteurs ou plus, ce qui provoque d’autres changements moléculaires dans la cellule.
La majorité des récepteurs sont des protéines (glycoprotéines) membranaires. Leurs ligands sont hydrosolubles et
habituellement trop gros pour traverser librement la membrane plasmique. Toutefois, d’autres récepteurs sont situés à
l’intérieur de la cellule. La section suivante porte sur ces deux
types de récepteurs.
Les récepteurs situés
dans la membrane plasmique
La plupart des molécules de signalisation hydrosolubles se
lient à des sites particuliers sur des récepteurs membranaires
qui traversent la membrane cytoplasmique. C’est en changeant de forme ou en s’agrégeant après la liaison d’un ligand
spécifique que ces récepteurs transmettent l’information de l’extérieur de la cellule vers l’intérieur. Nous pouvons maintenant
examiner le fonctionnement des récepteurs membranaires en
nous penchant sur trois types de récepteurs importants : les
récepteurs couplés à une protéine G, les récepteurs à activité
tyrosine kinase et les récepteurs couplés à un canal ionique. Ces
trois types de récepteurs sont décrits et illustrés à la figure 11.7
qui occupe les trois prochaines pages. Prenez le temps d’étudier ces pages avant de poursuivre l’étude de ce chapitre.
Les molécules constituant les récepteurs de surface cellulaire jouent un rôle crucial dans les systèmes biologiques des
animaux et il n’est pas étonnant que leurs dysfonctions
soient associées à de nombreuses maladies humaines, notamment le cancer, les maladies cardiaques et l’asthme. Étudier la
structure et la fonction de ces récepteurs permettra de mieux
comprendre et de mieux traiter ces maladies. C’est pourquoi
les équipes de recherche des universités et des entreprises
pharmaceutiques y ont consacré beaucoup de ressources.
Pourtant, malgré cet effort, et même s’ils représentent 30 %
de toutes les protéines humaines, les récepteurs de surface
cellulaire ne représentent que 1 % des protéines dont on a
réussi à établir la structure grâce à la radiocristallographie
(voir la figure 5.24, p. 94). C’est donc dire à quel point il est
difficile de déterminer leur structure.
La plus grande famille de récepteurs de surface cellulaire
humains est celle des quelque 2 000 récepteurs couplés à une
protéine G (RCPG). Les efforts acharnés des chercheurs ont
été récompensés ces dernières années par d’importantes
percées dans l’élucidation de la structure de plusieurs récepteurs couplés à une protéine G (figure 11.8).
Le fonctionnement anormal des récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) est associé à de nombreux types de cancers.
Par exemple, le pronostic est plus pessimiste chez les patientes
atteintes de cancer du sein qui présentent des taux excessifs
d’un récepteur à activité tyrosine kinase appelé HER2. En
recourant à des techniques de biologie moléculaire, les chercheurs ont mis au point une protéine appelée trastuzumab
(Herceptin), qui se lie au HER2 sur les cellules et inhibe leur
croissance, ce qui enraie le développement tumoral. Des études cliniques indiquent que le taux de survie des patientes
traitées à l’Herceptin s’est amélioré de plus de 30 %. L’un des
objectifs des recherches en cours sur ces récepteurs de surface
et autres protéines de communication cellulaire est la mise
au point de nouveaux traitements plus efficaces.
Les récepteurs intracellulaires
Les récepteurs protéiques intracellulaires logent soit dans le
cytoplasme, soit dans le noyau des cellules cibles. Pour les
atteindre, les signaux chimiques doivent traverser la membrane plasmique de la cellule cible. Beaucoup de molécules de
signalisation importantes y parviennent parce qu’elles sont
suffisamment hydrophobes (liposolubles) ou suffisamment
petites pour glisser à travers les phosphoglycérolipides. Parmi
les médiateurs chimiques hydrophobes, citons les hormones
stéroïdes et thyroïdiennes animales et la vitamine D. Le
monoxyde d’azote (NO) est un autre signal chimique reconnu
par un récepteur intracellulaire ; les molécules de ce gaz sont
très petites et passent aisément entre les phosphoglycérolipides membranaires. Le NO intervient notamment dans la
dilatation des vaisseaux sanguins, la contraction des parois
de l’intestin et l’érection.
La testostérone a un comportement typique des hormones
stéroïdes : principalement sécrétée par les cellules interstitielles des testicules, elle circule dans le sang et pénètre dans
toutes les cellules du corps, mais elle n’agit que dans les cellules cibles, c’est-à-dire les cellules qui portent des molécules
réceptrices de testostérone pour l’hormone. Une fois là, la
testostérone s’attache à un récepteur protéique spécifique
et l’active (figure 11.9). Le complexe formé de l’hormone et
du récepteur activé se rend alors dans le noyau, où il active
les gènes responsables des caractères sexuels secondaires
masculins.
Comment ce complexe active-t-il les gènes en question ?
Rappelez-vous que les gènes, ces portions d’ADN d’une cellule,
sont transcrits en ARN messager (ARNm). Celui-ci quitte le
noyau pour être traduit en une protéine spécifique par les
ribosomes cytoplasmiques (voir la figure 5.25, p. 95). Des protéines spécialisées appelées facteurs de transcription déterminent
les gènes à activer, c’est-à-dire qui seront transcrits en ARNm
à un moment précis, dans une cellule donnée. Une fois activé,
le récepteur de la testostérone se comporte comme un facteur
de transcription stimulant des gènes précis.
En agissant comme un facteur de transcription, le récepteur de la testostérone assure à lui seul toute la transduction