13. C ONTRÔLE DU CYCLE CELLULAIRE CHEZ LES EUCARYOTES. U NE XEMPLE DE SIGNALISATION CELLULAIRE 405
© Dunod – La photocopie non autorisée est un délit.
2.2. Facteurs de croissance et signalisation
intercellulaire
2.2.1. D IVERSITÉ DES FACTEURS STIMULANT
LA DIVISION OU LA DIFFÉRENCIATION
Chez les Animaux, la multiplication, la croissance et la différenciation des cellules sont contrôlées par des facteurs protéiques de faible masse
moléculaire, sécrétés par elles-mêmes ( action autocrine) ou par d’autres types cellulaires, et qui diffusent à courte distance dans le milieu intérieur
( action paracrine ; voir chapitre 13). L’existence de
tels composés est soupçonnée depuis longtemps
car les cultures continues de cellules animales ne
peuvent être obtenues que si des extraits organiques (du sérum de veau fœtal, par exemple) sont
ajoutés aux milieux nutritifs classiques. La nature
exacte des substances actives contenues dans ces
extraits a seulement été établie à une date relativement récente (années 60).
On a identifié, chez les Vertébrés, plus d’une
cinquantaine de ces médiateurs de la communication intercellulaire, appelés aussi cytokines, qui
agissent très localement et à des concentrations
infimes (10
–12
à 10
–9
M). Le plus souvent, ce sont
en fait des combinaisons précises de ces substances
qui stimulent la division de types cellulaires donnés ; on peut citer quelques exemples classiques :
–le PDGF (facteur de croissance dérivé des plaquettes sanguines) est une protéine permettant,
in vitro comme in vivo, la multiplication des
fibroblastes et des fibres musculaires lisses ; son
rôle est très important dans la cicatrisation ;
–le NGF (facteur de croissance du nerf) favorise la
croissance des axones et permet la survie de plusieurs types de neurones ;
–l’ EGF (facteur de croissance de l’épiderme) stimule, de façon peu spécifique, la prolifération des
cellules de l’épiderme et de divers autres types
cellulaires. Son mécanisme d’action sera étudié
plus loin
De très nombreux facteurs de ce type, nommés
interleukines, sont impliqués dans la multiplication et la différenciation des cellules sanguines. Ils
interviennent dans la communication entre familles
de leucocytes et règlent la réponse immunitaire
(lymphokines) ; on peut aussi citer l’érythropoïétine, facteur circulant qui stimule exclusivement la
multiplication des cellules à l’origine des globules
rouges. Certains de ces composés sont très spécifiques d’un type cellulaire donné, tandis que
d’autres sont plus généraux et exercent des fonctions variées dans plusieurs domaines ; de plus,
selon le type de cellule réceptrice, un même facteur peut induire des effets biologiques différents.
On connaît aussi quelques protéines dont le fonctionnement est très voisin mais qui, contrairement
aux précédentes, ont un effet inhibiteur sur le cycle
en allongeant fortement le temps de génération
(par blocage en G1) ; c’est le cas des interférons,
par exemple, dont la production est stimulée dans
toutes les cellules par les infections virales, et qui
sont souvent utilisés dans la lutte anticancéreuse.
2.2.2. P RINCIPES GÉNÉRAUX DES VOIES
DE SIGNALISATION
Toutes ces protéines se lient à des récepteurs à
très haute affinité, portés par la membrane plasmique des cellules-cibles, et qui induisent à travers
elle une cascade complexe de signaux intracellulaires. Ces voies de signalisation consistent essentiellement en une série de phosphorylations de
protéines cytoplasmiques, catalysées par des protéines-kinases, qui entraînent une stimulation de la
division ou de la différenciation cellulaire. Dans le
noyau, ce sont des facteurs de transcription spécifiques qui, après phosphorylation, activent finalement les gènes impliqués dans l’ensemble de ces
fonctions, en particulier les cyclines G1. Une fois
ce point de non-retour franchi par la cellule, les
facteurs de croissance ne sont plus indispensables
pour la réalisation des étapes suivantes. Il est aisé
de comprendre que toute altération affectant les
gènes codant ces protéines entraîne forcément des
dérèglements du programme du cycle cellulaire.
Nous verrons plus loin que ceux-ci, sous la forme
des cancers, peuvent avoir des répercussions graves
sur le fonctionnement de l’organisme entier.
2.3. Contacts intercellulaires
ou avec la matrice extracellulaire
Après avoir analysé comment des cellules différentes peuvent contrôler leur prolifération respective par l’intermédiaire des facteurs de croissance,
nous allons brièvement examiner le cas où les cellules d’un même tissu sont amenées à interagir
pour réguler leur propre densité de population.
L’exemple le plus classique est celui des cultures
de cellules animales dans lesquelles on observe le
phénomène dit d’inhibition de contact : après ino-
© Dunod – La photocopie non autorisée est un délit.
2.2. Facteurs de croissance et signalisation
intercellulaire
2.2.1. D IVERSITÉ DES FACTEURS STIMULANT
LA DIVISION OU LA DIFFÉRENCIATION
Chez les Animaux, la multiplication, la croissance et la différenciation des cellules sont contrôlées par des facteurs protéiques de faible masse
moléculaire, sécrétés par elles-mêmes ( action autocrine) ou par d’autres types cellulaires, et qui diffusent à courte distance dans le milieu intérieur
( action paracrine ; voir chapitre 13). L’existence de
tels composés est soupçonnée depuis longtemps
car les cultures continues de cellules animales ne
peuvent être obtenues que si des extraits organiques (du sérum de veau fœtal, par exemple) sont
ajoutés aux milieux nutritifs classiques. La nature
exacte des substances actives contenues dans ces
extraits a seulement été établie à une date relativement récente (années 60).
On a identifié, chez les Vertébrés, plus d’une
cinquantaine de ces médiateurs de la communication intercellulaire, appelés aussi cytokines, qui
agissent très localement et à des concentrations
infimes (10
–12
à 10
–9
M). Le plus souvent, ce sont
en fait des combinaisons précises de ces substances
qui stimulent la division de types cellulaires donnés ; on peut citer quelques exemples classiques :
–le PDGF (facteur de croissance dérivé des plaquettes sanguines) est une protéine permettant,
in vitro comme in vivo, la multiplication des
fibroblastes et des fibres musculaires lisses ; son
rôle est très important dans la cicatrisation ;
–le NGF (facteur de croissance du nerf) favorise la
croissance des axones et permet la survie de plusieurs types de neurones ;
–l’ EGF (facteur de croissance de l’épiderme) stimule, de façon peu spécifique, la prolifération des
cellules de l’épiderme et de divers autres types
cellulaires. Son mécanisme d’action sera étudié
plus loin
De très nombreux facteurs de ce type, nommés
interleukines, sont impliqués dans la multiplication et la différenciation des cellules sanguines. Ils
interviennent dans la communication entre familles
de leucocytes et règlent la réponse immunitaire
(lymphokines) ; on peut aussi citer l’érythropoïétine, facteur circulant qui stimule exclusivement la
multiplication des cellules à l’origine des globules
rouges. Certains de ces composés sont très spécifiques d’un type cellulaire donné, tandis que
d’autres sont plus généraux et exercent des fonctions variées dans plusieurs domaines ; de plus,
selon le type de cellule réceptrice, un même facteur peut induire des effets biologiques différents.
On connaît aussi quelques protéines dont le fonctionnement est très voisin mais qui, contrairement
aux précédentes, ont un effet inhibiteur sur le cycle
en allongeant fortement le temps de génération
(par blocage en G1) ; c’est le cas des interférons,
par exemple, dont la production est stimulée dans
toutes les cellules par les infections virales, et qui
sont souvent utilisés dans la lutte anticancéreuse.
2.2.2. P RINCIPES GÉNÉRAUX DES VOIES
DE SIGNALISATION
Toutes ces protéines se lient à des récepteurs à
très haute affinité, portés par la membrane plasmique des cellules-cibles, et qui induisent à travers
elle une cascade complexe de signaux intracellulaires. Ces voies de signalisation consistent essentiellement en une série de phosphorylations de
protéines cytoplasmiques, catalysées par des protéines-kinases, qui entraînent une stimulation de la
division ou de la différenciation cellulaire. Dans le
noyau, ce sont des facteurs de transcription spécifiques qui, après phosphorylation, activent finalement les gènes impliqués dans l’ensemble de ces
fonctions, en particulier les cyclines G1. Une fois
ce point de non-retour franchi par la cellule, les
facteurs de croissance ne sont plus indispensables
pour la réalisation des étapes suivantes. Il est aisé
de comprendre que toute altération affectant les
gènes codant ces protéines entraîne forcément des
dérèglements du programme du cycle cellulaire.
Nous verrons plus loin que ceux-ci, sous la forme
des cancers, peuvent avoir des répercussions graves
sur le fonctionnement de l’organisme entier.
2.3. Contacts intercellulaires
ou avec la matrice extracellulaire
Après avoir analysé comment des cellules différentes peuvent contrôler leur prolifération respective par l’intermédiaire des facteurs de croissance,
nous allons brièvement examiner le cas où les cellules d’un même tissu sont amenées à interagir
pour réguler leur propre densité de population.
L’exemple le plus classique est celui des cultures
de cellules animales dans lesquelles on observe le
phénomène dit d’inhibition de contact : après ino-