60 Les biomarqueurs moléculaires en oncologie
Syndromes myéloprolifératives chroniques BCR-ABL+
Classification, oncogenèse et thérapeutique
Au sein des SMP, la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) se caractérise
par une atteinte prédominante de la lignée granuleuse, une t(9;22)(q34;q11) et
une évolution en trois phases (chronique, accélérée et blastique). On désigne par
« chromosome Philadelphie » (Phi), le chromosome 22 dérivé de cette translocation. La t(9;22) conduit à l’expression d’un transcrit chimère issu de la fusion des
gènes ABL et BCR. La protéine de fusion présente une activité tyrosine kinase
ABL constitutive, responsable d’une activation anormale des voies de signalisation intracellulaires à l’origine d’une prolifération exacerbée, d’une résistance
à l’apoptose et d’une majoration de l’instabilité génique. Les cellules de LMC
sont très sensibles aux inhibiteurs de tyrosine kinase de première, seconde ou
troisième génération (ITK1, 2 et 3), respectivement Imatinib, Nilotinib/Dasatinib et Ponatinib/Bosutinib. Une mutation ponctuelle du domaine kinase de
BCR-ABL peut expliquer une résistance au traitement.
Depuis 2001, le traitement conventionnel en première ligne de la LMC a été
l’Imatinib (400 mg/j) permettant la survie à 8 ans de 85 % des patients. En
2013, les experts de l’European LeukemiaNet (ELN) ont étendu le choix du traitement de première ligne aux ITK2, le choix de l’ITK pouvant être guidé par le
score prognostique initial ou la nature des comorbidités. Les ITK3 sont proposés
en seconde ligne en cas de résistance. Le Ponatinib est le traitement de référence
des LMC avec mutation T315I. Enfin la greffe allogénique est proposée en troisième ligne de traitement en cas d’échec ou d’intolérance à plus de deux ITK(2).
Diagnostic
Le diagnostic de LMC est suspecté devant une hyperleucocytose avec
augmentation du taux des polynucléaires neutrophiles, éosinophiles et basophiles, la présence de précurseurs médullaires (myélémie), souvent associée à
une thrombocytose et une anémie. Seule l’identification de la translocation
t(9;22) et/ou du transcrit BCR-ABL permet de porter le diagnostic. L’identification du transcrit BCR-ABL est réalisée par RT-PCR multiplex selon les
recommandations européennes du groupe européen BIOMED.
Pronostic
Différents scores (SOKAL, HASFORD, EUTOS) fondés sur des critères
clinico-biologiques doivent être établis au moment du diagnostic. La probabilité de mauvaise réponse au traitement de référence a été clairement établie
pour les scores élevés.
Le caryotype médullaire permet d’identifier des anomalies chromosomiques
additionnelles (ACA) à la t(9;22). En 2013, seuls la duplication du chromo-
Syndromes myéloprolifératives chroniques BCR-ABL+
Classification, oncogenèse et thérapeutique
Au sein des SMP, la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) se caractérise
par une atteinte prédominante de la lignée granuleuse, une t(9;22)(q34;q11) et
une évolution en trois phases (chronique, accélérée et blastique). On désigne par
« chromosome Philadelphie » (Phi), le chromosome 22 dérivé de cette translocation. La t(9;22) conduit à l’expression d’un transcrit chimère issu de la fusion des
gènes ABL et BCR. La protéine de fusion présente une activité tyrosine kinase
ABL constitutive, responsable d’une activation anormale des voies de signalisation intracellulaires à l’origine d’une prolifération exacerbée, d’une résistance
à l’apoptose et d’une majoration de l’instabilité génique. Les cellules de LMC
sont très sensibles aux inhibiteurs de tyrosine kinase de première, seconde ou
troisième génération (ITK1, 2 et 3), respectivement Imatinib, Nilotinib/Dasatinib et Ponatinib/Bosutinib. Une mutation ponctuelle du domaine kinase de
BCR-ABL peut expliquer une résistance au traitement.
Depuis 2001, le traitement conventionnel en première ligne de la LMC a été
l’Imatinib (400 mg/j) permettant la survie à 8 ans de 85 % des patients. En
2013, les experts de l’European LeukemiaNet (ELN) ont étendu le choix du traitement de première ligne aux ITK2, le choix de l’ITK pouvant être guidé par le
score prognostique initial ou la nature des comorbidités. Les ITK3 sont proposés
en seconde ligne en cas de résistance. Le Ponatinib est le traitement de référence
des LMC avec mutation T315I. Enfin la greffe allogénique est proposée en troisième ligne de traitement en cas d’échec ou d’intolérance à plus de deux ITK(2).
Diagnostic
Le diagnostic de LMC est suspecté devant une hyperleucocytose avec
augmentation du taux des polynucléaires neutrophiles, éosinophiles et basophiles, la présence de précurseurs médullaires (myélémie), souvent associée à
une thrombocytose et une anémie. Seule l’identification de la translocation
t(9;22) et/ou du transcrit BCR-ABL permet de porter le diagnostic. L’identification du transcrit BCR-ABL est réalisée par RT-PCR multiplex selon les
recommandations européennes du groupe européen BIOMED.
Pronostic
Différents scores (SOKAL, HASFORD, EUTOS) fondés sur des critères
clinico-biologiques doivent être établis au moment du diagnostic. La probabilité de mauvaise réponse au traitement de référence a été clairement établie
pour les scores élevés.
Le caryotype médullaire permet d’identifier des anomalies chromosomiques
additionnelles (ACA) à la t(9;22). En 2013, seuls la duplication du chromo-