10 Les biomarqueurs moléculaires en oncologie
et le fait que chaque tumeur soit unique sur le plan moléculaire rendent le
travail du clinicien et du pharmacologue particulièrement difficile : peut-on
espérer atteindre l’ensemble de ces altérations ? Faut-il envisager une attaque
simultanée ou successive des cibles ? Jusqu’où peut-on pousser l’individualisation des traitements ?
Apport de la cytogénétique
La cytogénétique a représenté une étape cruciale dans notre compréhension de certaines maladies héréditaires, au premier rang desquelles la
trisomie 21. Appliquée à la cancérologie, elle a révélé l’existence d’anomalies chromosomiques dans les cellules cancéreuses, bien plus profondes que
celles que l’on peut rencontrer dans les cellules germinales : les remaniements chromosomiques sont la règle dans les tumeurs solides comme dans
les hémopathies malignes et sont liés à l’instabilité génomique caractéristique
des cancers. La plupart des tumeurs sont aneuploïdes et possèdent des délétions ou des duplications de tout ou partie des chromosomes [12], comme
le montre la figure 1.
Certains de ces remaniements sont rencontrés de façon récurrente dans les
leucémies, les lymphomes et les sarcomes. Il existe ainsi des translocations
caractéristiques d’un type de cancer précis qui entraînent la migration d’une
partie ou de la totalité d’un gène à un autre endroit du génome ; le résultat
de ces translocations a parfois pu être caractérisé de façon précise sur le plan
moléculaire et peut obéir à deux types de mécanismes :
• le gène transloqué peut passer sous le contrôle du promoteur d’un autre
gène et, si ce promoteur est très actif, le gène est alors hyperexprimé.
Cela se rencontre en particulier dans les lymphomes lorsqu’un protooncogène comme MYC ou
C
BCL2 passe sous le contrôle du promoteur
2
d’un gène d’immunoglobuline, particulièrement « fort » dans les cellules
lymphoïdes ; l’exemple en est la translocation t(14;18) des lymphomes
folliculaires [13] ;
• le gène transloqué peut fusionner, sans rupture du cadre de lecture, avec un
autre gène, donnant naissance à une protéine hybride qui peut présenter
une activité distincte de celle de la protéine normale. Le cas le plus connu
est celui de la protéine BCR-ABL, issue du gène de fusion obtenu lors de la
translocation t(9;22) de la leucémie myéloïde chronique [14].
Mais la majorité des remaniements qui surviennent dans les tumeurs solides
d’origine épithéliale (sein, côlon, poumon, prostate, voies aérodigestives
supérieures, etc.) sont au contraire sporadiques et semblent uniques et caractéristiques d’une tumeur individuelle. Ils n’ont pu servir, jusqu’à présent, à
comprendre les mécanismes de l’oncogenèse dans ces tumeurs et la cytogénétique des tumeurs solides n’est pas un examen de routine comme il peut l’être
dans les hémopathies malignes et les sarcomes.
et le fait que chaque tumeur soit unique sur le plan moléculaire rendent le
travail du clinicien et du pharmacologue particulièrement difficile : peut-on
espérer atteindre l’ensemble de ces altérations ? Faut-il envisager une attaque
simultanée ou successive des cibles ? Jusqu’où peut-on pousser l’individualisation des traitements ?
Apport de la cytogénétique
La cytogénétique a représenté une étape cruciale dans notre compréhension de certaines maladies héréditaires, au premier rang desquelles la
trisomie 21. Appliquée à la cancérologie, elle a révélé l’existence d’anomalies chromosomiques dans les cellules cancéreuses, bien plus profondes que
celles que l’on peut rencontrer dans les cellules germinales : les remaniements chromosomiques sont la règle dans les tumeurs solides comme dans
les hémopathies malignes et sont liés à l’instabilité génomique caractéristique
des cancers. La plupart des tumeurs sont aneuploïdes et possèdent des délétions ou des duplications de tout ou partie des chromosomes [12], comme
le montre la figure 1.
Certains de ces remaniements sont rencontrés de façon récurrente dans les
leucémies, les lymphomes et les sarcomes. Il existe ainsi des translocations
caractéristiques d’un type de cancer précis qui entraînent la migration d’une
partie ou de la totalité d’un gène à un autre endroit du génome ; le résultat
de ces translocations a parfois pu être caractérisé de façon précise sur le plan
moléculaire et peut obéir à deux types de mécanismes :
• le gène transloqué peut passer sous le contrôle du promoteur d’un autre
gène et, si ce promoteur est très actif, le gène est alors hyperexprimé.
Cela se rencontre en particulier dans les lymphomes lorsqu’un protooncogène comme MYC ou
C
BCL2 passe sous le contrôle du promoteur
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d’un gène d’immunoglobuline, particulièrement « fort » dans les cellules
lymphoïdes ; l’exemple en est la translocation t(14;18) des lymphomes
folliculaires [13] ;
• le gène transloqué peut fusionner, sans rupture du cadre de lecture, avec un
autre gène, donnant naissance à une protéine hybride qui peut présenter
une activité distincte de celle de la protéine normale. Le cas le plus connu
est celui de la protéine BCR-ABL, issue du gène de fusion obtenu lors de la
translocation t(9;22) de la leucémie myéloïde chronique [14].
Mais la majorité des remaniements qui surviennent dans les tumeurs solides
d’origine épithéliale (sein, côlon, poumon, prostate, voies aérodigestives
supérieures, etc.) sont au contraire sporadiques et semblent uniques et caractéristiques d’une tumeur individuelle. Ils n’ont pu servir, jusqu’à présent, à
comprendre les mécanismes de l’oncogenèse dans ces tumeurs et la cytogénétique des tumeurs solides n’est pas un examen de routine comme il peut l’être
dans les hémopathies malignes et les sarcomes.