Susceptibilité individuelle et toxicité de la radiothérapie 119
• enfin, les modifications épigénétiques, comme la méthylation des cytosines
des îlots CpG ou la modification des histones, peuvent être un mécanisme
important dans la réponse des tissus sains à l’irradiation et font également
preuve d’un intérêt particulier.
Les études radiogénomiques publiées à ce jour ont pour la plupart adopté l’approche gène-candidat ; c’est-à-dire que la voie biologique impliquée dans le
phénotype d’intérêt est identifiée et que seuls les variants des gènes codant pour
les protéines de cette voie sont étudiés. Ces dernières ont abouti à l’identification
de variants de gènes impliqués dans de nombreux processus cellulaires de réponse
aux rayonnements ionisants, tels que les réparations des dommages à l’ADN
(CDNK1, TP53), le stress oxydatif (GSTP1, MPO, SOD2) ou encore la réponse
inflammatoire (TGF`1) [19]. Les variants des gènes codant pour des protéines
impliquées dans les voies de réparation de l’ADN sont les plus nombreux à avoir
été identifiés. Ces dernières appartiennent à l’ensemble des grands systèmes de
réparation et concernent la réparation des principaux dommages radio-induits :
la réparation des cassures simple brin (APEX1, XRCC1) impliquant les mécanismes d’excision de bases (BER, Base excision repair) et la réparation des cassures
r r
double brin (ATM, BRCA1, BRCA2, XRCC3, XRCC5) mettant en jeu les
mécanismes de jonction non homologue des brins brisés (NHEJ, Non-homologous end joining) ou de recombinaison homologue.
g g
Cependant, il n’a pas été possible de montrer un lien incontestable entre le génotype et la radiotoxicité des tissus sains. Bien que différentes associations aient
pu être identifiées, aucune d’entre elles n’a pu être validée sur une population
indépendante et une étude prospective récente a démontré que les SNPs identifiés jusqu’à présent ne pouvaient être associés à un effet clinique significatif de
radiotoxicité [20]. Plusieurs méta-analyses n’ont par exemple pas pu confirmer
les précédentes associations des SNPs du gène TGF` F F 1
` , principal médiateur
du processus fibrotique, avec une toxicité radio-induite tardive [21, 22]. Une
explication possible peut venir de l’approche gène-candidat de ces études. Cette
approche nécessite que la biologie et le génotype de la maladie dans laquelle le
gène étudié est impliqué soient suffisamment bien compris. Or, les fonctions
précises de la majorité des gènes identifiés par le Human Genome Project sont
t
encore inconnues et les mécanismes moléculaires des pathologies radio-induites
des tissus sains sont complexes et ne sont pas encore totalement maîtrisées.
Avec les développements récents du génotypage à haut débit (ex. : puces à très
haute densité : plus de 500 000 marqueurs/puce), cette limitation peut être
évitée grâce aux études d’association du génome en entier (GWAS, Genome-wide
association studies). Les GWAS permettent en effet d’étudier plus d’un million
s
de SNPs en une seule expérimentation qui, ensemble, représentent toutes les
variations d’un génome. Les GWAS permettent ainsi d’identifier des gènes associés à diverses pathologies sans qu’aucune hypothèse physiopathologique ne
soit nécessaire. Ces études ont d’ores et déjà prouvé leur efficacité en identifiant
plusieurs régions du génome portant des variants génétiques associés à l’obésité
[23, 24], au diabète de type II [25] ou encore à l’infarctus du myocarde [26].
• enfin, les modifications épigénétiques, comme la méthylation des cytosines
des îlots CpG ou la modification des histones, peuvent être un mécanisme
important dans la réponse des tissus sains à l’irradiation et font également
preuve d’un intérêt particulier.
Les études radiogénomiques publiées à ce jour ont pour la plupart adopté l’approche gène-candidat ; c’est-à-dire que la voie biologique impliquée dans le
phénotype d’intérêt est identifiée et que seuls les variants des gènes codant pour
les protéines de cette voie sont étudiés. Ces dernières ont abouti à l’identification
de variants de gènes impliqués dans de nombreux processus cellulaires de réponse
aux rayonnements ionisants, tels que les réparations des dommages à l’ADN
(CDNK1, TP53), le stress oxydatif (GSTP1, MPO, SOD2) ou encore la réponse
inflammatoire (TGF`1) [19]. Les variants des gènes codant pour des protéines
impliquées dans les voies de réparation de l’ADN sont les plus nombreux à avoir
été identifiés. Ces dernières appartiennent à l’ensemble des grands systèmes de
réparation et concernent la réparation des principaux dommages radio-induits :
la réparation des cassures simple brin (APEX1, XRCC1) impliquant les mécanismes d’excision de bases (BER, Base excision repair) et la réparation des cassures
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double brin (ATM, BRCA1, BRCA2, XRCC3, XRCC5) mettant en jeu les
mécanismes de jonction non homologue des brins brisés (NHEJ, Non-homologous end joining) ou de recombinaison homologue.
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Cependant, il n’a pas été possible de montrer un lien incontestable entre le génotype et la radiotoxicité des tissus sains. Bien que différentes associations aient
pu être identifiées, aucune d’entre elles n’a pu être validée sur une population
indépendante et une étude prospective récente a démontré que les SNPs identifiés jusqu’à présent ne pouvaient être associés à un effet clinique significatif de
radiotoxicité [20]. Plusieurs méta-analyses n’ont par exemple pas pu confirmer
les précédentes associations des SNPs du gène TGF` F F 1
` , principal médiateur
du processus fibrotique, avec une toxicité radio-induite tardive [21, 22]. Une
explication possible peut venir de l’approche gène-candidat de ces études. Cette
approche nécessite que la biologie et le génotype de la maladie dans laquelle le
gène étudié est impliqué soient suffisamment bien compris. Or, les fonctions
précises de la majorité des gènes identifiés par le Human Genome Project sont
t
encore inconnues et les mécanismes moléculaires des pathologies radio-induites
des tissus sains sont complexes et ne sont pas encore totalement maîtrisées.
Avec les développements récents du génotypage à haut débit (ex. : puces à très
haute densité : plus de 500 000 marqueurs/puce), cette limitation peut être
évitée grâce aux études d’association du génome en entier (GWAS, Genome-wide
association studies). Les GWAS permettent en effet d’étudier plus d’un million
s
de SNPs en une seule expérimentation qui, ensemble, représentent toutes les
variations d’un génome. Les GWAS permettent ainsi d’identifier des gènes associés à diverses pathologies sans qu’aucune hypothèse physiopathologique ne
soit nécessaire. Ces études ont d’ores et déjà prouvé leur efficacité en identifiant
plusieurs régions du génome portant des variants génétiques associés à l’obésité
[23, 24], au diabète de type II [25] ou encore à l’infarctus du myocarde [26].