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Influence des médicaments sur le système sympathique
Relations structure-activité
II n'est pas possible avec l'adrénaline
d'exercer un effet spécifique sur l'un
des sous-types de récepteurs car elle
possède une affinité importante pour
tous les récepteurs a et p. Elle ne
convient pas non plus pour une administration orale car elle est mal absorbée et sera éliminée par voie presystémique.
La noradrénaline est une catécholamine (catéchol est un nom usuel pour
un 0-hydroxyphénol), qui se distingue
de l'adrénaline par une affinité élevée
pour les récepteurs a et une affinité
moindre pour les récepteurs ?;. Dans le
cas de l'isoprénaline, la dissociation est
presque totale (A) :
noradrénaline -* a, (3i
adrénaline -» a, pi, (i,
isoprénaline -* P[, P;
La connaissance de la relation entre
la structure chimique et l'effet (relation structure-activité) permet la
synthèse de sympathomimétiques qui
ont une affinité préférentielle pour un
des sous-types de récepteurs adrenergiques.
L'élément chimique commun à
l'élaboration de tous les sympathomimétiques directs (substances agissant
comme agonistes sur les récepteurs
adrénergiques) est la structure phényléthylamine. Le groupement hydroxyle
sur la chaîne latérale est important
aussi bien pour l'affinité envers les récepteurs a que p. La substitution sur
l'azote diminue l'affinité pour les récepteurs a et augmente celle pour les
récepteurs P, de telle sorte qu'avec un
résidu isopropyl, on atteint déjà une affinité optimale pour les récepteurs p
(isoprénaline = isopropylnoradrénaline). L'allongement ultérieur de ce
substituant favorise l'action sur les récepteurs p, (sélectivité P; par ex. salbutamol, fénotérol). Les deux groupements hydroxyle du noyau aromatique
sont indispensables à l'affinité, une affinité élevée pour les récepteurs a est
attachée à la position de ces groupements OH en 3, 4 ; cependant, certains
dérivés qui portent des groupes hydroxyle en 3,5 (orciprénaline, terbutaline, fénotérol), ont une affinité pour les
récepteurs P.
Les groupements hydroxyle de la
molécule de catécholamine diminuent
considérablement son caractère lipophile. La polarité est augmentée par le
fait que l'azote concerné est presque
entièrement protoné dans la zone des
pH physiologiques. Le remplacement
de l'un ou de tous les groupements hydroxyle se traduit par une amélioration
du passage à travers les barrières membranaires (barrière entre l'intestin et le
sang : absorption après administration
orale, barrière hémato-encéphalique :
action sur le système nerveux central),
mais en même temps par une diminution d'affinité.
L'absence de l'un ou des deux
groupements hydroxyle est lié à une
augmentation de l'activité sympathomimétique indirecte, qui correspond à
la capacité d'une substance à libérer la
noradrénaline de ses sites de stockage,
sans être elle-même un agoniste adrénergique (p. 88).
Un changement de la position des
groupements hydroxyle sur le cycle (orciprénaline, fénotérol, terbutaline) ou
leur substitution (salbutamol) protège la
molécule de la dégradation par la
COMT (p. 82). L'introduction d'un résidu alkyl de petite taille sur l'atome de
carbone proche de l'azote, comme la
substitution sur l'azote du groupement
méthyl par un résidu de plus grande
taille, rend plus difficile la dégradation
parlaMAO(p.82).
Comme la structure chimique nécessaire pour une affinité élevée ou les
conditions requises pour permettre une
administration orale ne coïncident pas,
il est nécessaire de faire des compromis
lors du choix d'une substance. Si l'on
veut utiliser l'affinité élevée de l'adrénaline, on n'a pas en même temps une
bonne absorption au niveau de l'intestin
(adrénaline, isoprénaline) ; si par contre
on souhaite également une bonne
biodisponibilité, après administration
orale, il faut accepter des concessions
en ce qui concerne l'affinité pour les récepteurs (éthyléphrine).
Influence des médicaments sur le système sympathique
Relations structure-activité
II n'est pas possible avec l'adrénaline
d'exercer un effet spécifique sur l'un
des sous-types de récepteurs car elle
possède une affinité importante pour
tous les récepteurs a et p. Elle ne
convient pas non plus pour une administration orale car elle est mal absorbée et sera éliminée par voie presystémique.
La noradrénaline est une catécholamine (catéchol est un nom usuel pour
un 0-hydroxyphénol), qui se distingue
de l'adrénaline par une affinité élevée
pour les récepteurs a et une affinité
moindre pour les récepteurs ?;. Dans le
cas de l'isoprénaline, la dissociation est
presque totale (A) :
noradrénaline -* a, (3i
adrénaline -» a, pi, (i,
isoprénaline -* P[, P;
La connaissance de la relation entre
la structure chimique et l'effet (relation structure-activité) permet la
synthèse de sympathomimétiques qui
ont une affinité préférentielle pour un
des sous-types de récepteurs adrenergiques.
L'élément chimique commun à
l'élaboration de tous les sympathomimétiques directs (substances agissant
comme agonistes sur les récepteurs
adrénergiques) est la structure phényléthylamine. Le groupement hydroxyle
sur la chaîne latérale est important
aussi bien pour l'affinité envers les récepteurs a que p. La substitution sur
l'azote diminue l'affinité pour les récepteurs a et augmente celle pour les
récepteurs P, de telle sorte qu'avec un
résidu isopropyl, on atteint déjà une affinité optimale pour les récepteurs p
(isoprénaline = isopropylnoradrénaline). L'allongement ultérieur de ce
substituant favorise l'action sur les récepteurs p, (sélectivité P; par ex. salbutamol, fénotérol). Les deux groupements hydroxyle du noyau aromatique
sont indispensables à l'affinité, une affinité élevée pour les récepteurs a est
attachée à la position de ces groupements OH en 3, 4 ; cependant, certains
dérivés qui portent des groupes hydroxyle en 3,5 (orciprénaline, terbutaline, fénotérol), ont une affinité pour les
récepteurs P.
Les groupements hydroxyle de la
molécule de catécholamine diminuent
considérablement son caractère lipophile. La polarité est augmentée par le
fait que l'azote concerné est presque
entièrement protoné dans la zone des
pH physiologiques. Le remplacement
de l'un ou de tous les groupements hydroxyle se traduit par une amélioration
du passage à travers les barrières membranaires (barrière entre l'intestin et le
sang : absorption après administration
orale, barrière hémato-encéphalique :
action sur le système nerveux central),
mais en même temps par une diminution d'affinité.
L'absence de l'un ou des deux
groupements hydroxyle est lié à une
augmentation de l'activité sympathomimétique indirecte, qui correspond à
la capacité d'une substance à libérer la
noradrénaline de ses sites de stockage,
sans être elle-même un agoniste adrénergique (p. 88).
Un changement de la position des
groupements hydroxyle sur le cycle (orciprénaline, fénotérol, terbutaline) ou
leur substitution (salbutamol) protège la
molécule de la dégradation par la
COMT (p. 82). L'introduction d'un résidu alkyl de petite taille sur l'atome de
carbone proche de l'azote, comme la
substitution sur l'azote du groupement
méthyl par un résidu de plus grande
taille, rend plus difficile la dégradation
parlaMAO(p.82).
Comme la structure chimique nécessaire pour une affinité élevée ou les
conditions requises pour permettre une
administration orale ne coïncident pas,
il est nécessaire de faire des compromis
lors du choix d'une substance. Si l'on
veut utiliser l'affinité élevée de l'adrénaline, on n'a pas en même temps une
bonne absorption au niveau de l'intestin
(adrénaline, isoprénaline) ; si par contre
on souhaite également une bonne
biodisponibilité, après administration
orale, il faut accepter des concessions
en ce qui concerne l'affinité pour les récepteurs (éthyléphrine).