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Interaction médicament-récepteur
Modes de fonctionnement
des récepteurs couplés
à une protéine G
Dans le cas des récepteurs couplés à
une protéine G, le mécanisme de transduction du signal est en principe identique (A). A la suite de la liaison d'un
agoniste sur le récepteur, la conformation de la protéine se modifie. Ce changement se propage jusqu'à la
protéine G : la sous-unité a libère le
GDP et fixe le GTP, elle se dissocie des
deux autres sous-unités, entre en
contact avec une protéine effectrice et
altère son état fonctionnel. La sousunité a est capable d'hydrolyser lentement le GTP en GDP, le complexe aGDP ne possède aucune affinité pour la
protéine effectrice et s'associe de nouveau avec les sous-unités P--y (A). Les
protéines G peuvent diffuser latéralement dans la membrane et ne sont pas
assignées à un récepteur unique. Il
existe cependant une relation entre les
types de récepteurs et les types de protéines G (B). Les sous-unités a des différentes protéines G se distinguent les
unes des autres par leur affinité pour
différentes protéines effectrices et par
l'effet exercé sur ces effecteurs. Le
complexe G(,-GTP de la protéine Gs stimule l'adénylate cyclase, tandis que le
complexe G.-GTP de G, l'inhibe. Les
récepteurs muscariniques de l'acétylcholine, ceux de la noradrénaline, de
l'adrénaline, de la dopamine, de l'histamine, de la morphine, des prostaglandines, des leucotriènes et de bien
d'autres molécules signal et hormones
font partie des récepteurs couplés aux
protéines G.
En ce qui concerne les protéines
effectrices des récepteurs couplés aux
protéines G, il faut citer principalement
l'adénylate cyclase (ATP -* second
messager intracellulaire, AMPc), la
phospholipase C (phosphatidyl inositol
-* deux seconds messagers intracellulaires, inositol triphosphate, ?3 et diacylgiycérol, DAG), et les protéines
canal (B).
De nombreuses fonctions cellulaires peuvent être gouvernées par la
concentration intracellulaire d'AMPc,
car l'AMPc augmente l'activité de la
protéine-kinase A, qui à son tour catalyse le transfert d'un groupement phosphate sur une protéine effectrice.
L'élévation de la concentration d'AMPc
stimule par exemple le tonus des
muscles lisses, la force de contraction
du muscle cardiaque et augmente la
glycogénolyse et la lipolyse (p. 84). La
phosphorylation d'un canal calcique favorise son ouverture lors d'une dépolarisation membranaire. Il faut noter que
l'AMPc est inactivé par les phosphodiestérases. Les inhibiteurs de ces enzymes maintiennent élevée la concentration d'AMPc et peuvent déclencher
des effets comparables à ceux de l'adrénaline.
Le récepteur lui-même peut être
également phosphorylé, et perdre de ce
fait sa capacité à activer les protéines G.
C'est un des mécanismes qui peuvent
conduire à la diminution de sensibilité
d'une cellule après stimulation prolongée par un agoniste.
L'activation de la phospholipase C
conduit à la coupure d'un phospholipide membranaire, le phosphatidyl inositol 4,5 biphosphate en inositol triphosphate (?3) et en diacylgiycérol
(DAG). L'IP3 déclenche la libération
d'ions Ça
2 * à partir de stocks intracellulaires, ce qui déclenche par exemple la
contraction des cellules musculaires
lisses, la dégradation du glycogène ou
une exocytose. Le diacylgiycérol active
la protéine kinase C, qui phosphorylé
certaines enzymes contenant des résidus serine ou thréonine.
La sous-unité a de certaines protéines G, est capable de déclencher
l'ouverture d'une protéine canal. C'est
de cette façon que seront par exemple
activés des canaux potassiques (action
de l'acétylcholine sur les ganglions,
p. 100, action des opioïdes sur la transmission de l'excitation nerveuse,
p.208).
Interaction médicament-récepteur
Modes de fonctionnement
des récepteurs couplés
à une protéine G
Dans le cas des récepteurs couplés à
une protéine G, le mécanisme de transduction du signal est en principe identique (A). A la suite de la liaison d'un
agoniste sur le récepteur, la conformation de la protéine se modifie. Ce changement se propage jusqu'à la
protéine G : la sous-unité a libère le
GDP et fixe le GTP, elle se dissocie des
deux autres sous-unités, entre en
contact avec une protéine effectrice et
altère son état fonctionnel. La sousunité a est capable d'hydrolyser lentement le GTP en GDP, le complexe aGDP ne possède aucune affinité pour la
protéine effectrice et s'associe de nouveau avec les sous-unités P--y (A). Les
protéines G peuvent diffuser latéralement dans la membrane et ne sont pas
assignées à un récepteur unique. Il
existe cependant une relation entre les
types de récepteurs et les types de protéines G (B). Les sous-unités a des différentes protéines G se distinguent les
unes des autres par leur affinité pour
différentes protéines effectrices et par
l'effet exercé sur ces effecteurs. Le
complexe G(,-GTP de la protéine Gs stimule l'adénylate cyclase, tandis que le
complexe G.-GTP de G, l'inhibe. Les
récepteurs muscariniques de l'acétylcholine, ceux de la noradrénaline, de
l'adrénaline, de la dopamine, de l'histamine, de la morphine, des prostaglandines, des leucotriènes et de bien
d'autres molécules signal et hormones
font partie des récepteurs couplés aux
protéines G.
En ce qui concerne les protéines
effectrices des récepteurs couplés aux
protéines G, il faut citer principalement
l'adénylate cyclase (ATP -* second
messager intracellulaire, AMPc), la
phospholipase C (phosphatidyl inositol
-* deux seconds messagers intracellulaires, inositol triphosphate, ?3 et diacylgiycérol, DAG), et les protéines
canal (B).
De nombreuses fonctions cellulaires peuvent être gouvernées par la
concentration intracellulaire d'AMPc,
car l'AMPc augmente l'activité de la
protéine-kinase A, qui à son tour catalyse le transfert d'un groupement phosphate sur une protéine effectrice.
L'élévation de la concentration d'AMPc
stimule par exemple le tonus des
muscles lisses, la force de contraction
du muscle cardiaque et augmente la
glycogénolyse et la lipolyse (p. 84). La
phosphorylation d'un canal calcique favorise son ouverture lors d'une dépolarisation membranaire. Il faut noter que
l'AMPc est inactivé par les phosphodiestérases. Les inhibiteurs de ces enzymes maintiennent élevée la concentration d'AMPc et peuvent déclencher
des effets comparables à ceux de l'adrénaline.
Le récepteur lui-même peut être
également phosphorylé, et perdre de ce
fait sa capacité à activer les protéines G.
C'est un des mécanismes qui peuvent
conduire à la diminution de sensibilité
d'une cellule après stimulation prolongée par un agoniste.
L'activation de la phospholipase C
conduit à la coupure d'un phospholipide membranaire, le phosphatidyl inositol 4,5 biphosphate en inositol triphosphate (?3) et en diacylgiycérol
(DAG). L'IP3 déclenche la libération
d'ions Ça
2 * à partir de stocks intracellulaires, ce qui déclenche par exemple la
contraction des cellules musculaires
lisses, la dégradation du glycogène ou
une exocytose. Le diacylgiycérol active
la protéine kinase C, qui phosphorylé
certaines enzymes contenant des résidus serine ou thréonine.
La sous-unité a de certaines protéines G, est capable de déclencher
l'ouverture d'une protéine canal. C'est
de cette façon que seront par exemple
activés des canaux potassiques (action
de l'acétylcholine sur les ganglions,
p. 100, action des opioïdes sur la transmission de l'excitation nerveuse,
p.208).