64
Interaction médicament-récepteur
Différents récepteurs
Les récepteurs sont des macromolécules dont la fonction est de lier une
molécule signal et de convertir cette interaction en un effet c'est-à-dire en une
modification du fonctionnement cellulaire. Il existe des récepteurs de structures différentes, et la façon dont leur
occupation sera transformée en un effet
(transduction du signal) peut également être très diverse.
Récepteurs couplés à une protéine G (A). Ils se composent d'une
chaîne d'acides aminés qui traverse
plusieurs fois la membrane sous forme
d'une hélice a. En plusieurs emplacements de son domaine extracellulaire,
la molécule est glycosylée, c'est-à-dire
comporte des résidus sucre. Les sept
segments transmembranaires sont vraisemblablement organisés en un cercle
qui contient en son centre une cavité et
un site de liaison pour la molécule si-;
gnal. L'association du ligand, ou d'un
analogue pharmacologique possédant
une activité agoniste, induit un changement de conformation du récepteur, et
lui permet d'entrer en contact avec une
protéine G (protéine liant les nucléotides guanyliques). Les protéines G
sont situées sur la face interne de la
membrane plasmique et sont formées
de trois sous-unités a, P et -y. Il existe
différentes protéines G qui se différencient essentiellement par la structure de
la sous-unité a. L'interaction avec le récepteur active la protéine G qui va à son
tour moduler l'activité d'une protéine
(enzyme, canal ionique). Une proportion importante des signaux cellulaires
agit par l'intermédiaire de récepteurs
couplés à une protéine G. Ceci sera décrit plus en détail page 66.
Le récepteur nicotinique de l'acétylcholine au niveau de la plaque motrice fournit un exemple d'un canal ionique activé par un ligand (B). Le
complexe récepteur se compose de
5 sous-unités protéiques qui contiennent chacune quatre domaines transmembranaires. La fixation simultanée
de deux molécules d'acétylcholine
(ACh) sur les deux sous-unités a provoque l'ouverture d'un canal ionique
avec une entrée de Na
+ (et une sortie de
K
4 '), une dépolarisation membranaire et
le déclenchement d'un potentiel d'action (p. 180). Les récepteurs ganglionaires nicotiniques de l'acétylcholine se
composent uniquement de sous-unités
a et P (a;?,). Une partie des récepteurs
de l'acide "y-aminobutyrique, un neurotransmetteur (GABA), appartient à
cette famille de récepteurs : le récepteur
GABA^ contient un canal chlore (et un
site de liaison des benzodiazépines
situé au-dessus du canal, p. 224). La
glycine et le glutamate (dans le cas des
récepteurs ionotropiques) agissent par
l'intermédiaire de canaux ioniques activés par un ligand.
Le récepteur de l'insuline constitue une enzyme activée par un ligand (C). Il s'agit d'un récepteur catalytique. Lorsque l'insuline se lie au site
de fixation extracellulaire, une activité
tyrosine kinase dans la partie intracellulaire du récepteur se déclenche. La
phosphorylation de protéines déclenche
une modification des fonctions cellulaires. Les récepteurs des facteurs de
croissance appartiennent également à
ce type de récepteurs catalytiques.
Il existe dans le cytosol des récepteurs des hormones stéroïdes qui régulent la synthèse des protéines (D) (ces
récepteurs migrent dans le noyau cellulaire après fixation du ligand). Dans le
cas de l'hormone thyroïde, le récepteur
est présent dans le noyau. La fixation de
l'hormone dévoile un domaine masqué
en temps normal, permettant la liaison
du complexe sur une séquence nucléotidique donnée de l'ADN et régulant
ainsi la transcription du gène en a\al
(en général la transcription est initiée
ou augmentée et plus rarement bloquée).
Interaction médicament-récepteur
Différents récepteurs
Les récepteurs sont des macromolécules dont la fonction est de lier une
molécule signal et de convertir cette interaction en un effet c'est-à-dire en une
modification du fonctionnement cellulaire. Il existe des récepteurs de structures différentes, et la façon dont leur
occupation sera transformée en un effet
(transduction du signal) peut également être très diverse.
Récepteurs couplés à une protéine G (A). Ils se composent d'une
chaîne d'acides aminés qui traverse
plusieurs fois la membrane sous forme
d'une hélice a. En plusieurs emplacements de son domaine extracellulaire,
la molécule est glycosylée, c'est-à-dire
comporte des résidus sucre. Les sept
segments transmembranaires sont vraisemblablement organisés en un cercle
qui contient en son centre une cavité et
un site de liaison pour la molécule si-;
gnal. L'association du ligand, ou d'un
analogue pharmacologique possédant
une activité agoniste, induit un changement de conformation du récepteur, et
lui permet d'entrer en contact avec une
protéine G (protéine liant les nucléotides guanyliques). Les protéines G
sont situées sur la face interne de la
membrane plasmique et sont formées
de trois sous-unités a, P et -y. Il existe
différentes protéines G qui se différencient essentiellement par la structure de
la sous-unité a. L'interaction avec le récepteur active la protéine G qui va à son
tour moduler l'activité d'une protéine
(enzyme, canal ionique). Une proportion importante des signaux cellulaires
agit par l'intermédiaire de récepteurs
couplés à une protéine G. Ceci sera décrit plus en détail page 66.
Le récepteur nicotinique de l'acétylcholine au niveau de la plaque motrice fournit un exemple d'un canal ionique activé par un ligand (B). Le
complexe récepteur se compose de
5 sous-unités protéiques qui contiennent chacune quatre domaines transmembranaires. La fixation simultanée
de deux molécules d'acétylcholine
(ACh) sur les deux sous-unités a provoque l'ouverture d'un canal ionique
avec une entrée de Na
+ (et une sortie de
K
4 '), une dépolarisation membranaire et
le déclenchement d'un potentiel d'action (p. 180). Les récepteurs ganglionaires nicotiniques de l'acétylcholine se
composent uniquement de sous-unités
a et P (a;?,). Une partie des récepteurs
de l'acide "y-aminobutyrique, un neurotransmetteur (GABA), appartient à
cette famille de récepteurs : le récepteur
GABA^ contient un canal chlore (et un
site de liaison des benzodiazépines
situé au-dessus du canal, p. 224). La
glycine et le glutamate (dans le cas des
récepteurs ionotropiques) agissent par
l'intermédiaire de canaux ioniques activés par un ligand.
Le récepteur de l'insuline constitue une enzyme activée par un ligand (C). Il s'agit d'un récepteur catalytique. Lorsque l'insuline se lie au site
de fixation extracellulaire, une activité
tyrosine kinase dans la partie intracellulaire du récepteur se déclenche. La
phosphorylation de protéines déclenche
une modification des fonctions cellulaires. Les récepteurs des facteurs de
croissance appartiennent également à
ce type de récepteurs catalytiques.
Il existe dans le cytosol des récepteurs des hormones stéroïdes qui régulent la synthèse des protéines (D) (ces
récepteurs migrent dans le noyau cellulaire après fixation du ligand). Dans le
cas de l'hormone thyroïde, le récepteur
est présent dans le noyau. La fixation de
l'hormone dévoile un domaine masqué
en temps normal, permettant la liaison
du complexe sur une séquence nucléotidique donnée de l'ADN et régulant
ainsi la transcription du gène en a\al
(en général la transcription est initiée
ou augmentée et plus rarement bloquée).