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Interaction médicament-récepteur
Stéréochimie de l'action
des médicaments
Beaucoup de médicaments sont des racémiques (par exemple les P-bloquants,
les antalgiques acides ou encore l'anticholinergique bemétimide (A). Un racémique contient deux molécules, symétriques l'une de l'autre dans un
miroir, qui comme la main droite et la
main gauche ne peuvent être superposées : ce sont des structures chirales
ou énantiomères. L'origine de ce caractère chiral est dans la plupart des cas
un atome de carbone portant quatre
substituants différents {centre d'asymétrie). L'énantiomérie est une forme particulière de stéreo-isomérie. Des stéréoisomères qui ne sont pas symétriques
l'un de l'autre dans un miroir, sont des
diastéréo-isomères (par exemple quinine et quinidine).
Les distances entre atomes sont les
mêmes dans le cas des énantiomères
mais pas dans celui des diastéréo-isomères. C'est pourquoi, les énantiomères
possèdent des propriétés chimiques
semblables (par exemple solubilité,
point de fusion), et sont formés en quantités égales lors d'une synthèse chimique. Dans la nature et sous l'action
des enzymes l'une des formes est
formée de façon préférentielle.
En solution, les énantiomères dévient le plan de polarisation de la lumière dans des directions opposées
vers la droite d ou (+), forme dextrogyre, vers la gauche 7 ou (-) forme lévogyre. La direction de rotation du plan
de polarisation de la lumière ne donne
aucune indication sur la structure dans
l'espace de l'énantiomère. Cette confi-guration est décrite en fonction de
règles établies par les préfixes S et R.
Certaines molécules sont cependant
baptisées forme D ou L par référence à
la structure du D ou L glycéraldéhyde.
Une substance active doit pour
exercer son action biologique entrer en
contact avec des structures de l'organisme. Cette interaction peut être réalisée de façon préférentielle avec l'un
des énantiomères : énantiosélectivité.
Énantiosélectivité de l'affinité.
Supposons qu'un récepteur possède des
sites de reconnaissance pour trois des
substituants d'un carbone asymétrique
(C) (symbolisés en (B) par une sphère,
un cône et un cube), dans la plupart des
cas seul l'un des deux énantiomères
présentera la configuration optimale. Il
aura donc une tendance plus élevée à se
lier. C'est ainsi que le déxétimide a une
affinité 10 000 fois plus élevée pour les
récepteurs muscariniques que le lévétimide (p. 98), le (-) S-propranolol a
une affinité 100 fois plus forte que la
forme/-!-) R.
Énantiosélectivité de l'activité
intrinsèque. Le mode d'interaction
avec le récepteur détermine aussi si un
effet se produira ou non, c'est-à-dire si
une substance possède ou non une activité intrinsèque et si elle agit comme un
agoniste ou un antagoniste. Un exemple
est celui de la dobutamine dont l'énantiomère (-) est un agoniste du récepteur
a-adrénergique et la forme (+) un antagoniste.
Énantiosélectivité inverse sur
un récepteur distinct. L'énantiomère
dont l'affinité pour un récepteur est la
plus faible peut par contre adopter une
configuration favorable à son interaction avec un autre récepteur. Dans le
cas de la dobutamine, l'énantiomère (+)
a une affinité pour le récepteur
(i-adrenergique 10 fois plus forte que
celle de la forme (—) et les deux formes
se comportent comme des agonistes.
Par contre, l'effet a-stimulant est limité
à la forme (-) (voir ci-dessus).
Il peut exister de la même manière
que pour l'interaction avec les récepteurs une énantiosélectivité de l'interaction avec une enzyme ou une protéine de transport. Les énantiomères
peuvent montrer une affinité et une susceptibilité métabolique distincte.
En conclusion. Les énantiomères
contenus dans un racémique peuvent se
différencier par leurs propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques et
se comporter comme deux substances
de nature différente.
Interaction médicament-récepteur
Stéréochimie de l'action
des médicaments
Beaucoup de médicaments sont des racémiques (par exemple les P-bloquants,
les antalgiques acides ou encore l'anticholinergique bemétimide (A). Un racémique contient deux molécules, symétriques l'une de l'autre dans un
miroir, qui comme la main droite et la
main gauche ne peuvent être superposées : ce sont des structures chirales
ou énantiomères. L'origine de ce caractère chiral est dans la plupart des cas
un atome de carbone portant quatre
substituants différents {centre d'asymétrie). L'énantiomérie est une forme particulière de stéreo-isomérie. Des stéréoisomères qui ne sont pas symétriques
l'un de l'autre dans un miroir, sont des
diastéréo-isomères (par exemple quinine et quinidine).
Les distances entre atomes sont les
mêmes dans le cas des énantiomères
mais pas dans celui des diastéréo-isomères. C'est pourquoi, les énantiomères
possèdent des propriétés chimiques
semblables (par exemple solubilité,
point de fusion), et sont formés en quantités égales lors d'une synthèse chimique. Dans la nature et sous l'action
des enzymes l'une des formes est
formée de façon préférentielle.
En solution, les énantiomères dévient le plan de polarisation de la lumière dans des directions opposées
vers la droite d ou (+), forme dextrogyre, vers la gauche 7 ou (-) forme lévogyre. La direction de rotation du plan
de polarisation de la lumière ne donne
aucune indication sur la structure dans
l'espace de l'énantiomère. Cette confi-guration est décrite en fonction de
règles établies par les préfixes S et R.
Certaines molécules sont cependant
baptisées forme D ou L par référence à
la structure du D ou L glycéraldéhyde.
Une substance active doit pour
exercer son action biologique entrer en
contact avec des structures de l'organisme. Cette interaction peut être réalisée de façon préférentielle avec l'un
des énantiomères : énantiosélectivité.
Énantiosélectivité de l'affinité.
Supposons qu'un récepteur possède des
sites de reconnaissance pour trois des
substituants d'un carbone asymétrique
(C) (symbolisés en (B) par une sphère,
un cône et un cube), dans la plupart des
cas seul l'un des deux énantiomères
présentera la configuration optimale. Il
aura donc une tendance plus élevée à se
lier. C'est ainsi que le déxétimide a une
affinité 10 000 fois plus élevée pour les
récepteurs muscariniques que le lévétimide (p. 98), le (-) S-propranolol a
une affinité 100 fois plus forte que la
forme/-!-) R.
Énantiosélectivité de l'activité
intrinsèque. Le mode d'interaction
avec le récepteur détermine aussi si un
effet se produira ou non, c'est-à-dire si
une substance possède ou non une activité intrinsèque et si elle agit comme un
agoniste ou un antagoniste. Un exemple
est celui de la dobutamine dont l'énantiomère (-) est un agoniste du récepteur
a-adrénergique et la forme (+) un antagoniste.
Énantiosélectivité inverse sur
un récepteur distinct. L'énantiomère
dont l'affinité pour un récepteur est la
plus faible peut par contre adopter une
configuration favorable à son interaction avec un autre récepteur. Dans le
cas de la dobutamine, l'énantiomère (+)
a une affinité pour le récepteur
(i-adrenergique 10 fois plus forte que
celle de la forme (—) et les deux formes
se comportent comme des agonistes.
Par contre, l'effet a-stimulant est limité
à la forme (-) (voir ci-dessus).
Il peut exister de la même manière
que pour l'interaction avec les récepteurs une énantiosélectivité de l'interaction avec une enzyme ou une protéine de transport. Les énantiomères
peuvent montrer une affinité et une susceptibilité métabolique distincte.
En conclusion. Les énantiomères
contenus dans un racémique peuvent se
différencier par leurs propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques et
se comporter comme deux substances
de nature différente.