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Élimination des médicaments
Cycle entéro-hépatique (A)
Les molécules, qui après prise orale
sont absorbées au niveau de l'intestin,
parviennent au foie par la veine porte et
peuvent être immédiatement couplées à
l'acide glucuronique (Figure B, dans le
cas de l'acide salicylique), à l'acide sulfurique (Figure B, cas du bisacodyl
après désacétylation) ou à d'autres molécules. Les produits conjugués hydrophiles peuvent aussi être éliminés par
voie biliaire, ils sont alors sécrétés par
les hépatocytes dans le liquide biliaire,
par l'intermédiaire de mécanismes de
transport et aboutissent de nouveau à
l'intestin. Les molécules conjuguées
hydrophiles ne peuvent pas traverser
l'épithélium intestinal. Les 0-glucuronides sont cependant attaqués par les
P-glucuronidases des bactéries du
côlon et la molécule libre peut être à
nouveau absorbée. Il se constitue ainsi
un cycle entéro-hépatique dans lequel
les molécules semblent retenues prisonnières. Les produits de conjugaison
passent non seulement des cellules hépatiques dans la bile mais également
dans le sang. Les glucuronides dont la
masse moléculaire est inférieure à 300
passent de façon préférentielle dans le
sang, ceux dont la masse est supérieure
à 300 passent surtout dans la bile. Les
glucuronides déversés dans le sang par
les cellules hépatiques seront filtrés au
niveau des glomérules mais compte
tenu de leur faible lipophilie, ils ne seront pas réabsorbés comme d'autres
substances mais éliminés dans l'urine.
Les médicaments qui subissent un
cycle entéro-hépatique seront également éliminés lentement. On peut citer
comme exemple la digitoxine et certains anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Réactions de conjugaison (B)
La plus importante des réactions de
conjugaison (réactions de phase II) est
l'association d'une molécule ou de son
métabolite à l'acide glucuronique. Le
groupement carboxyle de l'acide glucuronique est presque complètement dissocié dansia zone de pH du sang ou du liquide extracellulaire ; cette charge négative confère à la molécule conjuguée une
polarité élevée et donc une faible capacité de passage à travers les membranes.
Cette réaction de conjugaison ne se produit pas spontanément mais seulement
lorsque l'acide glucuronique se trouve
sous forme active, lié à l'UDF (uridine
diphosphate). Les glucuronyl-transférases microsomiales transfèrent l'acide
glucuronique de ce complexe à la molécule réceptrice. Lorsque cette molécule
réceptrice est un phénol ou un alcool, on
obtient un éther-glucuronide, s'il s'agit
d'un groupement carboxyle se forme un
ester-glucuronide. Dans les deux cas, les
molécules formées sont des 0-glucuronides. Avec les aminés, on peut former
les N-glucuronides qui eux ne sont pas
clivés par les P-glucuronidases.
Dans le cytoplasme, les sulfotransférases solubles transfèrent un
groupement sulfate (sous forme activée
3'phosphoadénosine-5'phosphosulfate)
sur un alcool ou un phénol. Le produit
conjugué est alors un acide, comme
dans le cas des glucuronides.
Ceci le distingue des produits
conjugués formés sous l'action d'acyltransférase entre un groupement alcool
ou un phénol et un groupement acétate
activé (acétyl-coenzyme A). Ce composé conjugué ne possède aucun caractère acide.
Les acyltransférases sont enfin
utilisées également pour le transfert des
acides aminés glycine ou glutamine sur
des acides carboxyliques. Il se forme
alors une liaison amide entre une fonction acide de la molécule réceptrice et le
groupement aminé de l'acide aminé.
Dans le produit conjugué, la fonction
acide de la glycine ou de la glutamine
reste libre.
Élimination des médicaments
Cycle entéro-hépatique (A)
Les molécules, qui après prise orale
sont absorbées au niveau de l'intestin,
parviennent au foie par la veine porte et
peuvent être immédiatement couplées à
l'acide glucuronique (Figure B, dans le
cas de l'acide salicylique), à l'acide sulfurique (Figure B, cas du bisacodyl
après désacétylation) ou à d'autres molécules. Les produits conjugués hydrophiles peuvent aussi être éliminés par
voie biliaire, ils sont alors sécrétés par
les hépatocytes dans le liquide biliaire,
par l'intermédiaire de mécanismes de
transport et aboutissent de nouveau à
l'intestin. Les molécules conjuguées
hydrophiles ne peuvent pas traverser
l'épithélium intestinal. Les 0-glucuronides sont cependant attaqués par les
P-glucuronidases des bactéries du
côlon et la molécule libre peut être à
nouveau absorbée. Il se constitue ainsi
un cycle entéro-hépatique dans lequel
les molécules semblent retenues prisonnières. Les produits de conjugaison
passent non seulement des cellules hépatiques dans la bile mais également
dans le sang. Les glucuronides dont la
masse moléculaire est inférieure à 300
passent de façon préférentielle dans le
sang, ceux dont la masse est supérieure
à 300 passent surtout dans la bile. Les
glucuronides déversés dans le sang par
les cellules hépatiques seront filtrés au
niveau des glomérules mais compte
tenu de leur faible lipophilie, ils ne seront pas réabsorbés comme d'autres
substances mais éliminés dans l'urine.
Les médicaments qui subissent un
cycle entéro-hépatique seront également éliminés lentement. On peut citer
comme exemple la digitoxine et certains anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Réactions de conjugaison (B)
La plus importante des réactions de
conjugaison (réactions de phase II) est
l'association d'une molécule ou de son
métabolite à l'acide glucuronique. Le
groupement carboxyle de l'acide glucuronique est presque complètement dissocié dansia zone de pH du sang ou du liquide extracellulaire ; cette charge négative confère à la molécule conjuguée une
polarité élevée et donc une faible capacité de passage à travers les membranes.
Cette réaction de conjugaison ne se produit pas spontanément mais seulement
lorsque l'acide glucuronique se trouve
sous forme active, lié à l'UDF (uridine
diphosphate). Les glucuronyl-transférases microsomiales transfèrent l'acide
glucuronique de ce complexe à la molécule réceptrice. Lorsque cette molécule
réceptrice est un phénol ou un alcool, on
obtient un éther-glucuronide, s'il s'agit
d'un groupement carboxyle se forme un
ester-glucuronide. Dans les deux cas, les
molécules formées sont des 0-glucuronides. Avec les aminés, on peut former
les N-glucuronides qui eux ne sont pas
clivés par les P-glucuronidases.
Dans le cytoplasme, les sulfotransférases solubles transfèrent un
groupement sulfate (sous forme activée
3'phosphoadénosine-5'phosphosulfate)
sur un alcool ou un phénol. Le produit
conjugué est alors un acide, comme
dans le cas des glucuronides.
Ceci le distingue des produits
conjugués formés sous l'action d'acyltransférase entre un groupement alcool
ou un phénol et un groupement acétate
activé (acétyl-coenzyme A). Ce composé conjugué ne possède aucun caractère acide.
Les acyltransférases sont enfin
utilisées également pour le transfert des
acides aminés glycine ou glutamine sur
des acides carboxyliques. Il se forme
alors une liaison amide entre une fonction acide de la molécule réceptrice et le
groupement aminé de l'acide aminé.
Dans le produit conjugué, la fonction
acide de la glycine ou de la glutamine
reste libre.