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Élimination des médicaments
Les réactions d'oxydation sont de
deux types : celles où un oxygène est
ajouté à la molécule, et celles où une
partie de la molécule sera éliminée à la
suite d'une oxydation primaire. Les réactions d'hydroxylation ou de formation d'époxydes ou de sulfoxides appartiennent à la première de ces deux
catégories. Un substituant alkyl (par
exemple le pentobarbital) ou un cycle
aromatique (propranolol) pourront être
hydroxylés. Dans les deux cas, les produits formés seront ensuite conjugués
dans une réaction de phase II, par
exemple avec l'acide glucuronique.
Une hydroxylation peut également se
produire sur un azote pour former une
hydroxylamine (par exemple le paracétamol). Le benzène, les composés aromatiques polycycliques (benzopyrènes)
et les hydrocarbures cycliques insaturés
peuvent être transformés en époxydes
par des mono-oxygénases. Compte tenu
de leur caractère électrophile, ces composés sont très réactifs et par la même
toxiques pour le foie, et vraisemblablement cancérigènes.
Le deuxième type de réaction
d'oxydation du métabolisme comprend
les réactions de désalkylation. Dans le
cas des aminés la désalkylation sur
l'azote débute par l'hydroxylation d'un
groupement alkyl, sur le carbone
proche de l'azote. Le produit intermédiaire n'est pas stable et se dissocie
pour donner l'aminé désalkylée et l'aldéhyde du substituant éliminé. La
désalkylation sur l'oxygène (par ex
pour la phénacétine) ou la désarylation
sur le soufre (par exemple pour l'azathioprine) ont lieu de la même façon.
Une désamination oxydative
c'est-à-dire l'élimination d'un groupement NH;, correspond à la désalkylation d'une aminé primaire (R' = H, R
2 =
H). Le produit intermédiaire hydroxylé
se dissocie en ammoniaque et en l'aldéhyde correspondant. Ce dernier sera
ensuite partiellement réduit en alcool
et partiellement oxydé pour donner
l'acide carboxylique homologue.
Les réactions de réduction peuvent avoir lieu sur un atome d'oxygène
ou d'azote. Dans le cas de la réduction
de la cortisone en hydrocortisone (cortisol) ou de la prednisone en prednisolone, un groupement céto est transformé en groupement hydroxylé. Ceci
est d'ailleurs un exemple de la transformation d'un médicament en sa forme
active (bioactivation). Sur l'azote se
produit une réduction du groupement
azo ou nitro (par exemple le nitrazépam). Les groupements nitro seront
finalement réduits en aminé après passage par des groupements nitroso et hydroxylamine. La déshalogénation est
également un phénomène de réduction
touchant le carbone (par exemple l'halothane, p. 216).
Les groupements méthyl peuvent
être transférés par une succession de
méthyltransférases spécifiques sur les
groupements hydroxylés (0-méthylation, par exemple la noradrénaline) et
sur les groupements aminés (N-méthylation, par exemple sérotonine, histamine, noradrénaline).
Au niveau des liaisons thio peut se
produire une désulfuration avec remplacement d'un soufre par un oxygène
(par exemple parathion). Cette reaction
montre une fois de plus qu'une réaction
de biotransformation ne conduit pas
obligatoirement à une inactivation. Le
paraoxon (E 600) formé dans l'organisme à partir du parathion (E 605)
est la véritable molécule active (p. 102).
Élimination des médicaments
Les réactions d'oxydation sont de
deux types : celles où un oxygène est
ajouté à la molécule, et celles où une
partie de la molécule sera éliminée à la
suite d'une oxydation primaire. Les réactions d'hydroxylation ou de formation d'époxydes ou de sulfoxides appartiennent à la première de ces deux
catégories. Un substituant alkyl (par
exemple le pentobarbital) ou un cycle
aromatique (propranolol) pourront être
hydroxylés. Dans les deux cas, les produits formés seront ensuite conjugués
dans une réaction de phase II, par
exemple avec l'acide glucuronique.
Une hydroxylation peut également se
produire sur un azote pour former une
hydroxylamine (par exemple le paracétamol). Le benzène, les composés aromatiques polycycliques (benzopyrènes)
et les hydrocarbures cycliques insaturés
peuvent être transformés en époxydes
par des mono-oxygénases. Compte tenu
de leur caractère électrophile, ces composés sont très réactifs et par la même
toxiques pour le foie, et vraisemblablement cancérigènes.
Le deuxième type de réaction
d'oxydation du métabolisme comprend
les réactions de désalkylation. Dans le
cas des aminés la désalkylation sur
l'azote débute par l'hydroxylation d'un
groupement alkyl, sur le carbone
proche de l'azote. Le produit intermédiaire n'est pas stable et se dissocie
pour donner l'aminé désalkylée et l'aldéhyde du substituant éliminé. La
désalkylation sur l'oxygène (par ex
pour la phénacétine) ou la désarylation
sur le soufre (par exemple pour l'azathioprine) ont lieu de la même façon.
Une désamination oxydative
c'est-à-dire l'élimination d'un groupement NH;, correspond à la désalkylation d'une aminé primaire (R' = H, R
2 =
H). Le produit intermédiaire hydroxylé
se dissocie en ammoniaque et en l'aldéhyde correspondant. Ce dernier sera
ensuite partiellement réduit en alcool
et partiellement oxydé pour donner
l'acide carboxylique homologue.
Les réactions de réduction peuvent avoir lieu sur un atome d'oxygène
ou d'azote. Dans le cas de la réduction
de la cortisone en hydrocortisone (cortisol) ou de la prednisone en prednisolone, un groupement céto est transformé en groupement hydroxylé. Ceci
est d'ailleurs un exemple de la transformation d'un médicament en sa forme
active (bioactivation). Sur l'azote se
produit une réduction du groupement
azo ou nitro (par exemple le nitrazépam). Les groupements nitro seront
finalement réduits en aminé après passage par des groupements nitroso et hydroxylamine. La déshalogénation est
également un phénomène de réduction
touchant le carbone (par exemple l'halothane, p. 216).
Les groupements méthyl peuvent
être transférés par une succession de
méthyltransférases spécifiques sur les
groupements hydroxylés (0-méthylation, par exemple la noradrénaline) et
sur les groupements aminés (N-méthylation, par exemple sérotonine, histamine, noradrénaline).
Au niveau des liaisons thio peut se
produire une désulfuration avec remplacement d'un soufre par un oxygène
(par exemple parathion). Cette reaction
montre une fois de plus qu'une réaction
de biotransformation ne conduit pas
obligatoirement à une inactivation. Le
paraoxon (E 600) formé dans l'organisme à partir du parathion (E 605)
est la véritable molécule active (p. 102).