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Élimination des médicaments
Biotransformation des médicaments
Beaucoup de substances ayant une utilisation thérapeutique subissent dans
l'organisme une transformation chimique (biotransformation). Cette modification est en général associée à une
perte d'activité et à une augmentation
du caractère hydrophile, ce qui favorise
l'élimination rénale (p. 40). Comme un
bon contrôle de la concentration des
médicaments n'est obtenu que pour des
substances à élimination rapide, beaucoup de médicaments possèdent un site
préférentiel de dégradation.
La liaison ester constitue l'un de
ces sites préférentiels d'attaque et sera
clivée (hydrolysée) sous l'action d'enzymes. L'hydrolyse d'un médicament,
comme les reactions d'oxydation, de
réduction et d'alkylation ou de désalkylation, appartient aux réactions de
phase 1 du métabolisme. On regroupe
sous ce terme toutes les réactions qui
impliquent une modification de la molécule active. Les réactions de phase II
aboutissent à des produits conjugués
formés à partir des médicaments euxmêmes, ou des métabolites issus de la
phase 1 par conjugaison avec l'acide
glucuronique ou sulfurique (p. 38).
Comme exemple de la rapidité
avec laquelle la liaison ester est hydrolysée, on peut citer le cas d'un neuromédiateur endogène, l'acétylcholine.
Cette molécule est détruite si rapidement par l'acétylcholine estérase spécifique et les cholinestérases sériques non
Spécifiques (p. 100, p. 102) que son utilisation thérapeutique est impossible.
L'hydrolyse d'autres esters par les estérases se produit plus lentement mais
toujours très rapidement par comparaison avec les autres reactions de biotransformation. Ceci est mis en évidence par l'exemple de la procaïne, un
anesthésique local qui ne présente en
temps normal aucun effet secondaire
dans les autres tissus de l'organisme. La
molécule est en effet inactivée dès son
passage dans le sang.
La rupture d'une liaison ester
n'aboutit pas obligatoirement à des métabolites totalement inactifs comme le
montre l'exemple de l'acide acétylsalicylique. L'acide salicylique, produit de
l'hydrolyse, possède en effet une activité pharmacologique. Dans certains
cas, les substances sont préparées sous
forme d'ester, soit pour faciliter l'absorption (énalapriVforme acide, undécanoate de testostérone/testostérone,
p. 250), soit pour permettre une
meilleure biodisponibilité au niveau de
l'estomac ou de la muqueuse intestinale
(succinate d'érythromycine/érythromycine). Dans ce cas, ce n'est pas l'ester
lui-même qui est actif mais son produit
d'hydrolyse. On peut également utiliser
une prodrogue inactive qui sera clivée
dans le sang en une molécule active.
Quelques médicaments qui possèdent une liaison amide comme la pnlocaine (et naturellement les peptides)
pourront être hydrolyses et inactivés
par des peptidases.
Les peptidases ont cependant des
propriétés pharmacologiques intéressantes car elles peuvent libérer des produits de dégradation très réactifs à
partir de molécules inactives (fibrine,
p. 124) ou des peptides actifs (angiotensine II, p. 124, bradykinine et enképhalines, p. 208). Les enzymes impliquées dans l'hydrolyse de ces peptides
montrent une étroite spécificité de substrat et peuvent être bloquées sélectivement. Prenons l'exemple de l'angiotensine II, un agent vasoconstricteur :
l'angiotensine II est issue de l'angiotensine 1 par élimination des deux acides aminés C terminaux leucine et
histidine. Cette réaction est catalysée
par une dipeptidase appelée « angiotensin converting enzyme » (ACE), qui
pourra être bloquée par un analogue
peptidique tel le captopril (p. 124).
L'angiotensine II sera dégradée par
l'angiotensinase A qui coupe l'asparagine N terminale de l'angiotensine II.
L'angiotensine III ainsi formée n'a aucune activité vasoconstrictrice.
Élimination des médicaments
Biotransformation des médicaments
Beaucoup de substances ayant une utilisation thérapeutique subissent dans
l'organisme une transformation chimique (biotransformation). Cette modification est en général associée à une
perte d'activité et à une augmentation
du caractère hydrophile, ce qui favorise
l'élimination rénale (p. 40). Comme un
bon contrôle de la concentration des
médicaments n'est obtenu que pour des
substances à élimination rapide, beaucoup de médicaments possèdent un site
préférentiel de dégradation.
La liaison ester constitue l'un de
ces sites préférentiels d'attaque et sera
clivée (hydrolysée) sous l'action d'enzymes. L'hydrolyse d'un médicament,
comme les reactions d'oxydation, de
réduction et d'alkylation ou de désalkylation, appartient aux réactions de
phase 1 du métabolisme. On regroupe
sous ce terme toutes les réactions qui
impliquent une modification de la molécule active. Les réactions de phase II
aboutissent à des produits conjugués
formés à partir des médicaments euxmêmes, ou des métabolites issus de la
phase 1 par conjugaison avec l'acide
glucuronique ou sulfurique (p. 38).
Comme exemple de la rapidité
avec laquelle la liaison ester est hydrolysée, on peut citer le cas d'un neuromédiateur endogène, l'acétylcholine.
Cette molécule est détruite si rapidement par l'acétylcholine estérase spécifique et les cholinestérases sériques non
Spécifiques (p. 100, p. 102) que son utilisation thérapeutique est impossible.
L'hydrolyse d'autres esters par les estérases se produit plus lentement mais
toujours très rapidement par comparaison avec les autres reactions de biotransformation. Ceci est mis en évidence par l'exemple de la procaïne, un
anesthésique local qui ne présente en
temps normal aucun effet secondaire
dans les autres tissus de l'organisme. La
molécule est en effet inactivée dès son
passage dans le sang.
La rupture d'une liaison ester
n'aboutit pas obligatoirement à des métabolites totalement inactifs comme le
montre l'exemple de l'acide acétylsalicylique. L'acide salicylique, produit de
l'hydrolyse, possède en effet une activité pharmacologique. Dans certains
cas, les substances sont préparées sous
forme d'ester, soit pour faciliter l'absorption (énalapriVforme acide, undécanoate de testostérone/testostérone,
p. 250), soit pour permettre une
meilleure biodisponibilité au niveau de
l'estomac ou de la muqueuse intestinale
(succinate d'érythromycine/érythromycine). Dans ce cas, ce n'est pas l'ester
lui-même qui est actif mais son produit
d'hydrolyse. On peut également utiliser
une prodrogue inactive qui sera clivée
dans le sang en une molécule active.
Quelques médicaments qui possèdent une liaison amide comme la pnlocaine (et naturellement les peptides)
pourront être hydrolyses et inactivés
par des peptidases.
Les peptidases ont cependant des
propriétés pharmacologiques intéressantes car elles peuvent libérer des produits de dégradation très réactifs à
partir de molécules inactives (fibrine,
p. 124) ou des peptides actifs (angiotensine II, p. 124, bradykinine et enképhalines, p. 208). Les enzymes impliquées dans l'hydrolyse de ces peptides
montrent une étroite spécificité de substrat et peuvent être bloquées sélectivement. Prenons l'exemple de l'angiotensine II, un agent vasoconstricteur :
l'angiotensine II est issue de l'angiotensine 1 par élimination des deux acides aminés C terminaux leucine et
histidine. Cette réaction est catalysée
par une dipeptidase appelée « angiotensin converting enzyme » (ACE), qui
pourra être bloquée par un analogue
peptidique tel le captopril (p. 124).
L'angiotensine II sera dégradée par
l'angiotensinase A qui coupe l'asparagine N terminale de l'angiotensine II.
L'angiotensine III ainsi formée n'a aucune activité vasoconstrictrice.