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Élimination des médicaments
Rôle du foie dans la dégradation
des médicaments
Le foie est l'organe principal du métabolisme des médicaments, il reçoit par
la veine porte 1,1 1 de sang par minute
et environ 350 ml/minute de l'artère hépatique. Dans le foie coule également
presque un tiers du volume sanguin
éjecté par le cœur. Enfin le foie contient
dans ses vaisseaux et ses sinus 500 ml
de sang. Compte-tenu de l'élargissement de la section des vaisseaux au niveau du foie, le flux sanguin y sera ralenti (A). Par ailleurs, l'organisation
particulière de l'endothélium des sinus
hépatiques (p. 24) permet même aux
protéines de quitter rapidement le flux
sanguin. L'endothélium perfore autorise un contact étroit, inhabituel, entre
le sang et la cellule du parenchyme hépatique et un échange rapide des substances. Ce phénomène est encore favorisé par la présence de microvillosités
sur la surface des hépatocytes tournés
vers ces sinus.
L'hépatocyte déverse la bile dans
un canalicule biliaire complètement séparé de l'espace vasculaire. Cette activité sécrétoire entraîne dans la cellule
hépatique un mouvement de liquide dirigé vers le pôle biliaire (A).
Les hépatocytes contiennent dans
les mitochondries ou les membranes
des réticulums lisses (RE1) et rugueux
(REr) un grand nombre d'enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments. Les enzymes du réticulum
lisse jouent le rôle le plus important car
c'est à ce niveau qu'ont lieu les reactions d'oxydo-réduction et l'utilisation
directe d'oxygène moléculaire. Comme
ces enzymes peuvent également catalyser des hydroxylations ou la rupture
oxydaxive de liaisons N-C ou 0-C, on
les appelle hydroxylases ou oxydases
à fonctions mixtes. L'élément fondamental de ce système enzymatique est
le cytochrome P-450.
Sous forme oxydée (Fe" / P450) il
lie son substrat (R-H). Le complexe
Fe'"/ P450-RH est ensuite réduit par le
NADPH. Il lie 0, : 0; - Fe" / P-450RH. Après capture d'un électron supplémentaire, le complexe se dissocie en
Fe" / P-450, ILO et la substance hydroxylée R-OH.
Les médicaments lipophiles sont
extraits du sang par les cellules du foie
plus rapidement que les molécules hydrophiles et atteignent plus facilement
les oxydases mixtes intégrées dans la
membrane du réticulum. Par exemple
(B) une substance rendue hydrophobe
par la présence d'un substituant aromatique (phényï) pourra être hydroxylée et
acquérir ainsi un caractère hydrophile
(reactions de phase I, p. 34). A côté des
oxydases, on trouve également dans le
réticulum lisse des réductases et des glucuronyï transférases. En présence de
NAD, ces dernières couplent l'acide
glucuronique à un groupe hydroxyle,
carbonyle, aminé ou amide (p. 38), par
exemple, sur le phénol provenant de la
reaction de phase I. Cette réaction de
couplage est dite reaction de phase II.
Les métabolites de phase 1 et de phase II
peuvent être à nouveau déversés dans le
sang (sans doute par un phénomène de
transport passif, fonction des gradients)
ou sécrétés dans la bile.
Lors d'une stimulation prolongée
d'une des enzymes de la membrane du
réticulum, par exemple par un médicament tel le phénobarbital, on observe
une augmentation du réticulum lisse (C
vs D). Cette induction enzymatique,
hypertrophie liée à l'utilisation, touche
de la même manière la plupart des enzymes localisées dans la membrane du
réticulum lisse. Ce phénomène entraîne
naturellement l'accélération de la dégradation de la molécule inductrice
mais aussi de celle d'autres médicaments (une autre des formes d'interaction médicamenteuse). Cette induction
se développe en quelques jours après le
début des traitements, multiplie par un
facteur 2-3 la vitesse de transformation
et décroît de nouveau après arrêt de la
stimulation.
Élimination des médicaments
Rôle du foie dans la dégradation
des médicaments
Le foie est l'organe principal du métabolisme des médicaments, il reçoit par
la veine porte 1,1 1 de sang par minute
et environ 350 ml/minute de l'artère hépatique. Dans le foie coule également
presque un tiers du volume sanguin
éjecté par le cœur. Enfin le foie contient
dans ses vaisseaux et ses sinus 500 ml
de sang. Compte-tenu de l'élargissement de la section des vaisseaux au niveau du foie, le flux sanguin y sera ralenti (A). Par ailleurs, l'organisation
particulière de l'endothélium des sinus
hépatiques (p. 24) permet même aux
protéines de quitter rapidement le flux
sanguin. L'endothélium perfore autorise un contact étroit, inhabituel, entre
le sang et la cellule du parenchyme hépatique et un échange rapide des substances. Ce phénomène est encore favorisé par la présence de microvillosités
sur la surface des hépatocytes tournés
vers ces sinus.
L'hépatocyte déverse la bile dans
un canalicule biliaire complètement séparé de l'espace vasculaire. Cette activité sécrétoire entraîne dans la cellule
hépatique un mouvement de liquide dirigé vers le pôle biliaire (A).
Les hépatocytes contiennent dans
les mitochondries ou les membranes
des réticulums lisses (RE1) et rugueux
(REr) un grand nombre d'enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments. Les enzymes du réticulum
lisse jouent le rôle le plus important car
c'est à ce niveau qu'ont lieu les reactions d'oxydo-réduction et l'utilisation
directe d'oxygène moléculaire. Comme
ces enzymes peuvent également catalyser des hydroxylations ou la rupture
oxydaxive de liaisons N-C ou 0-C, on
les appelle hydroxylases ou oxydases
à fonctions mixtes. L'élément fondamental de ce système enzymatique est
le cytochrome P-450.
Sous forme oxydée (Fe" / P450) il
lie son substrat (R-H). Le complexe
Fe'"/ P450-RH est ensuite réduit par le
NADPH. Il lie 0, : 0; - Fe" / P-450RH. Après capture d'un électron supplémentaire, le complexe se dissocie en
Fe" / P-450, ILO et la substance hydroxylée R-OH.
Les médicaments lipophiles sont
extraits du sang par les cellules du foie
plus rapidement que les molécules hydrophiles et atteignent plus facilement
les oxydases mixtes intégrées dans la
membrane du réticulum. Par exemple
(B) une substance rendue hydrophobe
par la présence d'un substituant aromatique (phényï) pourra être hydroxylée et
acquérir ainsi un caractère hydrophile
(reactions de phase I, p. 34). A côté des
oxydases, on trouve également dans le
réticulum lisse des réductases et des glucuronyï transférases. En présence de
NAD, ces dernières couplent l'acide
glucuronique à un groupe hydroxyle,
carbonyle, aminé ou amide (p. 38), par
exemple, sur le phénol provenant de la
reaction de phase I. Cette réaction de
couplage est dite reaction de phase II.
Les métabolites de phase 1 et de phase II
peuvent être à nouveau déversés dans le
sang (sans doute par un phénomène de
transport passif, fonction des gradients)
ou sécrétés dans la bile.
Lors d'une stimulation prolongée
d'une des enzymes de la membrane du
réticulum, par exemple par un médicament tel le phénobarbital, on observe
une augmentation du réticulum lisse (C
vs D). Cette induction enzymatique,
hypertrophie liée à l'utilisation, touche
de la même manière la plupart des enzymes localisées dans la membrane du
réticulum lisse. Ce phénomène entraîne
naturellement l'accélération de la dégradation de la molécule inductrice
mais aussi de celle d'autres médicaments (une autre des formes d'interaction médicamenteuse). Cette induction
se développe en quelques jours après le
début des traitements, multiplie par un
facteur 2-3 la vitesse de transformation
et décroît de nouveau après arrêt de la
stimulation.