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Distribution dans l'organisme
Liaison des médicaments
aux protéines plasmatiques
Les médicaments peuvent s'associer
aux protéines plasmatiques, présentes
dans le sang en grande quantité, pour
former des complexes.
Les principales molécules impliquées dans ce phénomène de liaison
sont en premier lieu l'albumine et dans
une moindre mesure les (i-globulines et
les glycoprotéines acides. D'autres protéines plasmatiques (transcortine, transferrine, globuline de liaison de la thyroxine) jouent un rôle mais uniquement
dans la liaison de molécules spécifiques. L'importance de la liaison dépend des concentrations respectives de
chacun des membres de la réaction et de
l'affinité de la substance pour les protéines. La concentration d'albumine
dans le plasma est d'environ 4,6 g/
100 ml soit 0,6 mM ce qui représente
une capacité de liaison considérable.
L'affinité des substances pour les protéines plasmatiques est de l'ordre de
101 à 10
5 M (Kd), nettement plus faible
que leur affinité pour des structures de
liaison spécifique (récepteurs). Dans
ces conditions, la liaison de la plupart
des médicaments aux protéines plasmatiques est pratiquement proportionnelle
à la concentration (à l'exception de
l'acide salicylique ou de certains sulfamides).
La molécule d'albumine possède
des sites de liaison différents pour les
molécules anioniques et cationiques. La
formation des complexes peut être due
à des liaisons ioniques, bien qu'interviennent également des liaisons de Van
der Waals (p. 58). L'importance de la
liaison est corrélée avec le caractère hydrophobe de la molécule (propriété
d'une molécule d'être repoussée par les
molécules d'eau).
La liaison aux protéines plasmatiques se produit très rapidement et est
réversible : ceci signifie qu'à chaque
modification de la concentration de la
forme non liée correspond immédiatement un changement proportionnel de
la concentration de la forme liée. Cette
liaison aux protéines du plasma a une
signification physiologique importante
car la concentration de la forme libre
conditionne 1. l'importance de l'effet et
2. la vitesse d'élimination.
Pour une même concentration globale (par exemple 100 ng/ml), la
concentration efficace sera de 90 ng/1
pour une substance dont 10 % sont liés
aux protéines du plasma et seulement
de 1 ng/ml pour une substance dont
99 % sont liés aux protéines. La diminution de la fraction libre d'une substance par suite de sa liaison aux
protéines affecte aussi sa biotransformation, par exemple hépatique, ou son
élimination rénale : en effet, seule la
fraction libre du médicament pénétrera
dans les cellules hépatiques responsables de cette transformation ou sera
filtrée par les glomérules.
Lorsque la concentration plasmatique libre d'une molécule diminue par
suite d'une bioconversion ou de l'élimination rénale, celle-ci sera libérée de
ses sites de liaison sur les protéines du
plasma. La liaison aux protéines plasmatiques s'apparente à une reserve qui,
certes, diminue l'intensité de l'action
mais prolonge également la durée de
l'action en ralentissant la dégradation et
l'élimination.
Lorsque deux substances ont une
affinité élevée pour les mêmes sites de
liaison de l'albumine, on pourra observer des phénomènes de compétition
au niveau de ces sites : une molécule
peut déplacer une deuxième substance
de ses sites de liaison à l'albumine et
donc augmenter la concentration libre
et active de cette deuxième molécule
(forme d'interaction médicamenteuse). L'augmentation de la concentration libre de la substance déplacée entraîne une augmentation de son activité
mais également une accélération de son
élimination.
Une diminution de la concentration d'albumine (maladie de foie, syndrome néphrétique, mauvais état général) provoque une modification de la
pharmacocinétique des substances fortement liées à l'albumine.
Distribution dans l'organisme
Liaison des médicaments
aux protéines plasmatiques
Les médicaments peuvent s'associer
aux protéines plasmatiques, présentes
dans le sang en grande quantité, pour
former des complexes.
Les principales molécules impliquées dans ce phénomène de liaison
sont en premier lieu l'albumine et dans
une moindre mesure les (i-globulines et
les glycoprotéines acides. D'autres protéines plasmatiques (transcortine, transferrine, globuline de liaison de la thyroxine) jouent un rôle mais uniquement
dans la liaison de molécules spécifiques. L'importance de la liaison dépend des concentrations respectives de
chacun des membres de la réaction et de
l'affinité de la substance pour les protéines. La concentration d'albumine
dans le plasma est d'environ 4,6 g/
100 ml soit 0,6 mM ce qui représente
une capacité de liaison considérable.
L'affinité des substances pour les protéines plasmatiques est de l'ordre de
101 à 10
5 M (Kd), nettement plus faible
que leur affinité pour des structures de
liaison spécifique (récepteurs). Dans
ces conditions, la liaison de la plupart
des médicaments aux protéines plasmatiques est pratiquement proportionnelle
à la concentration (à l'exception de
l'acide salicylique ou de certains sulfamides).
La molécule d'albumine possède
des sites de liaison différents pour les
molécules anioniques et cationiques. La
formation des complexes peut être due
à des liaisons ioniques, bien qu'interviennent également des liaisons de Van
der Waals (p. 58). L'importance de la
liaison est corrélée avec le caractère hydrophobe de la molécule (propriété
d'une molécule d'être repoussée par les
molécules d'eau).
La liaison aux protéines plasmatiques se produit très rapidement et est
réversible : ceci signifie qu'à chaque
modification de la concentration de la
forme non liée correspond immédiatement un changement proportionnel de
la concentration de la forme liée. Cette
liaison aux protéines du plasma a une
signification physiologique importante
car la concentration de la forme libre
conditionne 1. l'importance de l'effet et
2. la vitesse d'élimination.
Pour une même concentration globale (par exemple 100 ng/ml), la
concentration efficace sera de 90 ng/1
pour une substance dont 10 % sont liés
aux protéines du plasma et seulement
de 1 ng/ml pour une substance dont
99 % sont liés aux protéines. La diminution de la fraction libre d'une substance par suite de sa liaison aux
protéines affecte aussi sa biotransformation, par exemple hépatique, ou son
élimination rénale : en effet, seule la
fraction libre du médicament pénétrera
dans les cellules hépatiques responsables de cette transformation ou sera
filtrée par les glomérules.
Lorsque la concentration plasmatique libre d'une molécule diminue par
suite d'une bioconversion ou de l'élimination rénale, celle-ci sera libérée de
ses sites de liaison sur les protéines du
plasma. La liaison aux protéines plasmatiques s'apparente à une reserve qui,
certes, diminue l'intensité de l'action
mais prolonge également la durée de
l'action en ralentissant la dégradation et
l'élimination.
Lorsque deux substances ont une
affinité élevée pour les mêmes sites de
liaison de l'albumine, on pourra observer des phénomènes de compétition
au niveau de ces sites : une molécule
peut déplacer une deuxième substance
de ses sites de liaison à l'albumine et
donc augmenter la concentration libre
et active de cette deuxième molécule
(forme d'interaction médicamenteuse). L'augmentation de la concentration libre de la substance déplacée entraîne une augmentation de son activité
mais également une accélération de son
élimination.
Une diminution de la concentration d'albumine (maladie de foie, syndrome néphrétique, mauvais état général) provoque une modification de la
pharmacocinétique des substances fortement liées à l'albumine.