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Distribution dans l'organisme
Passage à travers les membranes
La capacité de traverser une double
couche phospholipidique est indispensable à la fois pour l'absorption du médicament, son entrée dans la cellule ou
les organites subcellulaires et le passage de la barrière hémato-encéphalique. Nous avons vu que les propriétés amphiphiles des phospholipides
conduisent à la formation d'une double
couche dont l'intérieur est hydrophobe
et la surface hydrophile (p.20). Une
molécule pourra traverser cette membrane de trois façons distinctes.
Diffusion (A). Les substances lipophiles (points rouges) peuvent passer
de l'espace extracellulaire (coloré en
jaune) dans la membrane, s'y accumuler et de là passer en direction du cytosol (coloré en bleu ciel). La direction
et la rapidité du transport dépendent du
rapport des concentrations entre les milieux liquides et la membrane. Plus la
différence de concentration (gradient)
est importante et plus la quantité de
substance transportée par unité de
temps sera forte (loi de Fick). Pour les
molécules hydrophiles (triangles bleus)
la membrane lipidique constitue un
obstacle infranchissable.
Transport (B). Indépendamment
de leurs propriétés physico-chimiques
et de leur caractère lipophile, certaines
molécules peuvent traverser la membrane par l'intermédiaire de transporteurs. La substance doit alors posséder
une forte affinité pour un système de
transport qui assurera son transfert à
travers la membrane (les triangles bleus
passent la membrane par l'intermédiaire d'un transporteur). Le transport
actif se produit contre un gradient de
concentration et nécessite de l'énergie.
Le transport facilité s'effectue dans le
sens du gradient de concentration.
Ce passage peut être inhibé de
façon compétitive par une deuxième
molécule ayant elle aussi une affinité
élevée pour le même système de transport. Si une molécule ne se fixe pas au
transporteur (cercle bleu), elle ne sera
pas transportée. Les médicaments empruntent en fait les systèmes de transport propres aux molécules physiologiques : par exemple le transporteur des
acides aminés dans le cas du passage de
la L-DOPA à travers la barrière intestinale ou la barrière hémato-encéphalique (p. 186) ou bien les transporteurs
des polypeptides basiques pour le transport des aminoglycosides à travers la
membrane luminale des tubules rénaux
(p. 276). Seules les substances qui présentent une similitude avec les substrats
physiologiques des systèmes de transport ont une bonne affinité pour ceuxci.
Finalement, le passage à travers
les membranes peut s'effectuer sous la
forme de petites vésicules entourées de
membranes.
Transport vésiculaire / endocytose (C). Au moment de la formation
des vésicules, la molécule en solution
dans le liquide extracellulaire s'y
trouve enfermée puis transportée à travers la cellule. Il peut aussi se produire
une fusion des vésicules de phagocytose, avec les lysosomes aboutissant à
une dégradation des substances transportées (phagolysosomes).
Internalisation médiée par un
récepteur (C). La molécule se lie à des
récepteurs présents dans la membrane
(1, 2) dont les domaines intracellulaires
entrent en contact avec des protéines
particulières (3) (adaptines). Les complexes formés se déplacent latéralement
dans le plan de la membrane et s'associent avec d'autres complexes. Cette
association nécessite la présence d'une
protéine, la clathrine (4). Le domaine
membranaire ainsi affecté s'invagine
sous forme d'une vésicule (5). La
couche de clathrine sera rejetée presque
immédiatement (6), puis plus tard
l'adaptine (7). La vésicule résiduelle va
fusionner avec un endosome primaire
(8), ce qui aboutit à une augmentation
de protons dans la vésicule. Le complexe avec le récepteur se dissocie ; le
récepteur est recyclé à nouveau dans la
membrane. Le contenu de l'endosome
primaire (9) sera ensuite transporté vers
différents organites subcellulaires.
Distribution dans l'organisme
Passage à travers les membranes
La capacité de traverser une double
couche phospholipidique est indispensable à la fois pour l'absorption du médicament, son entrée dans la cellule ou
les organites subcellulaires et le passage de la barrière hémato-encéphalique. Nous avons vu que les propriétés amphiphiles des phospholipides
conduisent à la formation d'une double
couche dont l'intérieur est hydrophobe
et la surface hydrophile (p.20). Une
molécule pourra traverser cette membrane de trois façons distinctes.
Diffusion (A). Les substances lipophiles (points rouges) peuvent passer
de l'espace extracellulaire (coloré en
jaune) dans la membrane, s'y accumuler et de là passer en direction du cytosol (coloré en bleu ciel). La direction
et la rapidité du transport dépendent du
rapport des concentrations entre les milieux liquides et la membrane. Plus la
différence de concentration (gradient)
est importante et plus la quantité de
substance transportée par unité de
temps sera forte (loi de Fick). Pour les
molécules hydrophiles (triangles bleus)
la membrane lipidique constitue un
obstacle infranchissable.
Transport (B). Indépendamment
de leurs propriétés physico-chimiques
et de leur caractère lipophile, certaines
molécules peuvent traverser la membrane par l'intermédiaire de transporteurs. La substance doit alors posséder
une forte affinité pour un système de
transport qui assurera son transfert à
travers la membrane (les triangles bleus
passent la membrane par l'intermédiaire d'un transporteur). Le transport
actif se produit contre un gradient de
concentration et nécessite de l'énergie.
Le transport facilité s'effectue dans le
sens du gradient de concentration.
Ce passage peut être inhibé de
façon compétitive par une deuxième
molécule ayant elle aussi une affinité
élevée pour le même système de transport. Si une molécule ne se fixe pas au
transporteur (cercle bleu), elle ne sera
pas transportée. Les médicaments empruntent en fait les systèmes de transport propres aux molécules physiologiques : par exemple le transporteur des
acides aminés dans le cas du passage de
la L-DOPA à travers la barrière intestinale ou la barrière hémato-encéphalique (p. 186) ou bien les transporteurs
des polypeptides basiques pour le transport des aminoglycosides à travers la
membrane luminale des tubules rénaux
(p. 276). Seules les substances qui présentent une similitude avec les substrats
physiologiques des systèmes de transport ont une bonne affinité pour ceuxci.
Finalement, le passage à travers
les membranes peut s'effectuer sous la
forme de petites vésicules entourées de
membranes.
Transport vésiculaire / endocytose (C). Au moment de la formation
des vésicules, la molécule en solution
dans le liquide extracellulaire s'y
trouve enfermée puis transportée à travers la cellule. Il peut aussi se produire
une fusion des vésicules de phagocytose, avec les lysosomes aboutissant à
une dégradation des substances transportées (phagolysosomes).
Internalisation médiée par un
récepteur (C). La molécule se lie à des
récepteurs présents dans la membrane
(1, 2) dont les domaines intracellulaires
entrent en contact avec des protéines
particulières (3) (adaptines). Les complexes formés se déplacent latéralement
dans le plan de la membrane et s'associent avec d'autres complexes. Cette
association nécessite la présence d'une
protéine, la clathrine (4). Le domaine
membranaire ainsi affecté s'invagine
sous forme d'une vésicule (5). La
couche de clathrine sera rejetée presque
immédiatement (6), puis plus tard
l'adaptine (7). La vésicule résiduelle va
fusionner avec un endosome primaire
(8), ce qui aboutit à une augmentation
de protons dans la vésicule. Le complexe avec le récepteur se dissocie ; le
récepteur est recyclé à nouveau dans la
membrane. Le contenu de l'endosome
primaire (9) sera ensuite transporté vers
différents organites subcellulaires.