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Cytostatiques
Inhibition de la synthèse d'ARN
et d'ADN (A). La mitose est précédée par
un doublement des chromosomes (synthèse d'ADN) et par une augmentation de
la synthèse protéique (synthèse d'ARN).
L'ADN existant (gris) sert de matrice
pour la nouvelle synthèse d'ADN et
d'ARN (en bleu). L'inhibition de ces synthèses est possible par :
Une lésion de la matrice (1) : cytostatiques alkylants. Ce sont des molécules réactives qui forment, via leur résidu alkyle, des liaisons covalentes avec
l'ADN. Par exemple, l'azote libéré par
l'élimination d'un atome de chlore peut
former un pont entre les deux brins
d'ADN. La lecture correcte de l'information génétique n'est plus possible. Parmi
les agents alkylants, on trouve : chlorambucil, melphalan, thiotepa, cyclophosphamide (p. 315), ifosfamide, busulfan,
lomustine. Les effets secondaires propres
sont : des lésions pulmonaires (busulfan),
lésion de l'épithélium de la vessie (cyclophosphamide) que l'on peut éviter en prenant du Mesna (mercapto 2 éthane suifonate de sodium). Le cisplatine et le
carboplatine forment également une
liaison (mais pas d'alkylation) avec les
brins d'ADN. Les antibiotiques cytostatiques s'insèrent dans la double hélice
d'ADN. Ceci peut aboutir à une cassure
des brins (par ex. dans le cas de la bléomycine). Les antibiotiques de type anthracyclines, daunorubicine et adriamycme (doxorubicine) peuvent provoquer
comme effet secondaire particulier une lésion du muscle cardiaque. La bléomycine
peut entraîner une fibrose pulmonaire.
Les épipodophyllotoxines, étoposide et téniposide interfèrent avec la
topoAsomérase II, qui en temps ordinaire
coupè^lesJ?rins d'ADN, les déroule et les
referme ; en inhibant cette fermeture, ces
composés induisent des coupures dans les
brins d'ADN.
Inhibition de la synthèse des nucléotides (2). L'acide téthrahydrofolique
(THF) est indispensable à la synthèse des
bases puriques ainsi que de la thymidine.
Il provient de l'acide folique, entre autres,
sous l'action de la dihydrofolate réductase
(p. 270). Le méthotrexate, un analogue de
l'acide folique, inhibe l'activité de l'enzyme. Les cellules s'appauvrissent en
THF. L'effet de ces antimétabolites peut
être inhibé en présence d'acide folinique
(5 formyl THF ; leucovorine).
Insertion de faux nucléotides (3).
Des bases modifiées {6-mercaptopurine,
5 fluorouracile) ou des nucléosides avec
des sucres modifiés (cytarabine) agissent
comme antimétabolites. Ils inhibent la
synthèse d'ADN/ARN ou provoquent
juste après leur incorporation, la formation d'acides nucléiques modifiés.
La 6-mercaptopurine se forme dans
l'organisme à partir d'un précurseur inactifYawthioprine (p. 37). L'allopurinol,
un inhibiteur de la formation d'acide
urique inhibe la dégradation de la 6-mercaptopurine, si bien qu'en cas d'administration simultanée il faut diminuer la dose
de 6-mercaptopurine.
Il est aussi souvent possible, grâce à
une association de cytostatiques d'atteindre un meilleur effet avec des effets
secondaires plus faibles.
Après un succès initial, l'activité
des produits peut disparaître parce que se
développent dans la tumeur des cellules
résistantes. Il existe différents mécanismes de résistance : diminution de la
capture cellulaire, par exemple diminution de la synthèse des protéines de transport qui sont indispensables à la pénétration du méthotrexate dans les cellules.
Augmentation d'un système d'excrétion : par ex. synthèse de la glycoprotéine P qui permet le transport hors des
cellules de l'anthracycline, des alcaloïdes
de la pervenche, des épipodophyllotoxines et du paclitaxel (multi-drug résistance, expression du gène mdr-1).
Diminution de l'activation d'une
« prodrogue », par exemple de la cytarabine, qui est toxique sous forme de cytarabine triphosphate synthétisée dans la cellule.
Modification du site d'action, par
ex. augmentation de la synthèse de la dihydrofolate réductase pour compenser
l'effet du méthotrexate.
Réparation des lésions, par ex. aug•mentation de l'efficacité des enzymes de
réparation de l'ADN en présence de cisplatine.
Cytostatiques
Inhibition de la synthèse d'ARN
et d'ADN (A). La mitose est précédée par
un doublement des chromosomes (synthèse d'ADN) et par une augmentation de
la synthèse protéique (synthèse d'ARN).
L'ADN existant (gris) sert de matrice
pour la nouvelle synthèse d'ADN et
d'ARN (en bleu). L'inhibition de ces synthèses est possible par :
Une lésion de la matrice (1) : cytostatiques alkylants. Ce sont des molécules réactives qui forment, via leur résidu alkyle, des liaisons covalentes avec
l'ADN. Par exemple, l'azote libéré par
l'élimination d'un atome de chlore peut
former un pont entre les deux brins
d'ADN. La lecture correcte de l'information génétique n'est plus possible. Parmi
les agents alkylants, on trouve : chlorambucil, melphalan, thiotepa, cyclophosphamide (p. 315), ifosfamide, busulfan,
lomustine. Les effets secondaires propres
sont : des lésions pulmonaires (busulfan),
lésion de l'épithélium de la vessie (cyclophosphamide) que l'on peut éviter en prenant du Mesna (mercapto 2 éthane suifonate de sodium). Le cisplatine et le
carboplatine forment également une
liaison (mais pas d'alkylation) avec les
brins d'ADN. Les antibiotiques cytostatiques s'insèrent dans la double hélice
d'ADN. Ceci peut aboutir à une cassure
des brins (par ex. dans le cas de la bléomycine). Les antibiotiques de type anthracyclines, daunorubicine et adriamycme (doxorubicine) peuvent provoquer
comme effet secondaire particulier une lésion du muscle cardiaque. La bléomycine
peut entraîner une fibrose pulmonaire.
Les épipodophyllotoxines, étoposide et téniposide interfèrent avec la
topoAsomérase II, qui en temps ordinaire
coupè^lesJ?rins d'ADN, les déroule et les
referme ; en inhibant cette fermeture, ces
composés induisent des coupures dans les
brins d'ADN.
Inhibition de la synthèse des nucléotides (2). L'acide téthrahydrofolique
(THF) est indispensable à la synthèse des
bases puriques ainsi que de la thymidine.
Il provient de l'acide folique, entre autres,
sous l'action de la dihydrofolate réductase
(p. 270). Le méthotrexate, un analogue de
l'acide folique, inhibe l'activité de l'enzyme. Les cellules s'appauvrissent en
THF. L'effet de ces antimétabolites peut
être inhibé en présence d'acide folinique
(5 formyl THF ; leucovorine).
Insertion de faux nucléotides (3).
Des bases modifiées {6-mercaptopurine,
5 fluorouracile) ou des nucléosides avec
des sucres modifiés (cytarabine) agissent
comme antimétabolites. Ils inhibent la
synthèse d'ADN/ARN ou provoquent
juste après leur incorporation, la formation d'acides nucléiques modifiés.
La 6-mercaptopurine se forme dans
l'organisme à partir d'un précurseur inactifYawthioprine (p. 37). L'allopurinol,
un inhibiteur de la formation d'acide
urique inhibe la dégradation de la 6-mercaptopurine, si bien qu'en cas d'administration simultanée il faut diminuer la dose
de 6-mercaptopurine.
Il est aussi souvent possible, grâce à
une association de cytostatiques d'atteindre un meilleur effet avec des effets
secondaires plus faibles.
Après un succès initial, l'activité
des produits peut disparaître parce que se
développent dans la tumeur des cellules
résistantes. Il existe différents mécanismes de résistance : diminution de la
capture cellulaire, par exemple diminution de la synthèse des protéines de transport qui sont indispensables à la pénétration du méthotrexate dans les cellules.
Augmentation d'un système d'excrétion : par ex. synthèse de la glycoprotéine P qui permet le transport hors des
cellules de l'anthracycline, des alcaloïdes
de la pervenche, des épipodophyllotoxines et du paclitaxel (multi-drug résistance, expression du gène mdr-1).
Diminution de l'activation d'une
« prodrogue », par exemple de la cytarabine, qui est toxique sous forme de cytarabine triphosphate synthétisée dans la cellule.
Modification du site d'action, par
ex. augmentation de la synthèse de la dihydrofolate réductase pour compenser
l'effet du méthotrexate.
Réparation des lésions, par ex. aug•mentation de l'efficacité des enzymes de
réparation de l'ADN en présence de cisplatine.