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Virustatiques
L'aciclovir (A) possède parmi les
antimétabolites le plus haut degré de
spécificité et la meilleure tolérance, car
son activation n'intervient que dans les
cellules infectées où il inhibe essentiellement la synthèse d'ADN viral : 1. La
première étape de phosphorylation est
accomplie par une thymidine kinase qui
n'est codée que par les virus herpès simplex et varicella zoster. 2. Compte tenu
de la polarité du résidu acide phosphorique, l'aciclovir triphosphate ne passe
pas à travers la membrane et s'accumule
dans les cellules infectées. 3. L'aciclovir
triphosphate est bien accepté comme
substrat par l'ADN polymérase virale : il
inhibe l'activité enzymatique et conduit
après introduction dans l'ADN viral à
une interruption des chaînes car il ne
possède pas le groupement 3' OH du
désoxyribose, nécessaire à l'accrochage
d'un nouveau nucléotide. L'intérêt thérapeutique important de l'aciclovir se
manifeste en particulier lors de graves
infections par les virus herpès (encéphalite, infection généralisée) ou varicella
zoster (par ex. zona). Dans ces cas, il
sera administré par perfusion i.v. L'aciclovir peut également être utilisé par
voie orale, mais l'absorption intestinale
est incomplète (15-30 %). Il existe par
ailleurs des formes topiques. Comme la
synthèse d'ADN endogène n'est pas altérée on n'a pas à craindre d'aplasies
médullaires.
Le ganciclovir (voir formule
p. 283) sert pour le traitement par perfusion d'infections sévères par des cytomégalovirus (appartenant aussi au
groupe des virus herpès). Le ganciclovir
est moins bien supporté, et les leucopénies ou les thrombopénies ne sont pas
rares.
La zidovudine (azidothymidine,
B), ou plus exactement son triphosphate
inhibe la transcriptase inverse. Cette enzyme est présente dans les virus HIV,
responsables du SIDA, et transcrit
d'abord dans les cellules infectées
l'ARN viral en ADN. Cette substance
est utilisée pour freiner la maladie ; une
élimination des virus, c'est-à-dire une
guérison, n'est pas possible. La tolérance n'est pas bonne (entre autres leucopénie). La didanosine et la wlcitabine
agissent de la même manière mais présentent un autre spectre d'effets secondaires.
Le saquinavir inhibe la protéase
du virus HIV. Cette enzyme découpe
dans les particules virales nouvellement
formées un précurseur protéique de
grande taille en diverses protéines fonctionnelles parmi lesquelles la transcriptase inverse. Cette molécule en association avec d'autres virustatiques (trithérapie) a permis de diminuer la « charge
virale » chez de nombreux patients.
i.
Le foscarnet est un analogue d'un
^ diphosphate.
Comme le montre la figure en A,
lors de l'introduction d'un nucléotide
dans le brin d'ADN un résidu diphosphate sera éliminé. Le foscarnet inhibe
l'ADN-polymérase en interagissant
avec le site de fixation du groupement
diphosphate sur l'enzyme. Indications :
traitement systémique d'infections sévères à cytomégalovirus chez des malades du SIDA, traitement local pour des
infections à virus herpès.
L'amantadine (C) influence spécifiquement la multiplication des virus
A de l'influenza (virus à ARN, responsables de la grippe). Ces virus seront
capturés par endocytose. Il est nécessaire pour la libération de l'ARN viral
que les protons contenus dans l'endosome pénètrent à l'intérieur du virus.
L'amantadine bloque vraisemblablement un canal protéique présent dans
l'enveloppe virale et par lequel les protons peuvent pénétrer dans le virus,
bloquant ainsi le phénomène d'uncoating. Par ailleurs, l'amantadine inhibe la maturation virale. Elle est utilisée à titre préventif, mais doit si
possible être prise avant l'apparition
des symptômes. L'amantadine est
également utilisée comme antiparkinsonien (p. 186).
Virustatiques
L'aciclovir (A) possède parmi les
antimétabolites le plus haut degré de
spécificité et la meilleure tolérance, car
son activation n'intervient que dans les
cellules infectées où il inhibe essentiellement la synthèse d'ADN viral : 1. La
première étape de phosphorylation est
accomplie par une thymidine kinase qui
n'est codée que par les virus herpès simplex et varicella zoster. 2. Compte tenu
de la polarité du résidu acide phosphorique, l'aciclovir triphosphate ne passe
pas à travers la membrane et s'accumule
dans les cellules infectées. 3. L'aciclovir
triphosphate est bien accepté comme
substrat par l'ADN polymérase virale : il
inhibe l'activité enzymatique et conduit
après introduction dans l'ADN viral à
une interruption des chaînes car il ne
possède pas le groupement 3' OH du
désoxyribose, nécessaire à l'accrochage
d'un nouveau nucléotide. L'intérêt thérapeutique important de l'aciclovir se
manifeste en particulier lors de graves
infections par les virus herpès (encéphalite, infection généralisée) ou varicella
zoster (par ex. zona). Dans ces cas, il
sera administré par perfusion i.v. L'aciclovir peut également être utilisé par
voie orale, mais l'absorption intestinale
est incomplète (15-30 %). Il existe par
ailleurs des formes topiques. Comme la
synthèse d'ADN endogène n'est pas altérée on n'a pas à craindre d'aplasies
médullaires.
Le ganciclovir (voir formule
p. 283) sert pour le traitement par perfusion d'infections sévères par des cytomégalovirus (appartenant aussi au
groupe des virus herpès). Le ganciclovir
est moins bien supporté, et les leucopénies ou les thrombopénies ne sont pas
rares.
La zidovudine (azidothymidine,
B), ou plus exactement son triphosphate
inhibe la transcriptase inverse. Cette enzyme est présente dans les virus HIV,
responsables du SIDA, et transcrit
d'abord dans les cellules infectées
l'ARN viral en ADN. Cette substance
est utilisée pour freiner la maladie ; une
élimination des virus, c'est-à-dire une
guérison, n'est pas possible. La tolérance n'est pas bonne (entre autres leucopénie). La didanosine et la wlcitabine
agissent de la même manière mais présentent un autre spectre d'effets secondaires.
Le saquinavir inhibe la protéase
du virus HIV. Cette enzyme découpe
dans les particules virales nouvellement
formées un précurseur protéique de
grande taille en diverses protéines fonctionnelles parmi lesquelles la transcriptase inverse. Cette molécule en association avec d'autres virustatiques (trithérapie) a permis de diminuer la « charge
virale » chez de nombreux patients.
i.
Le foscarnet est un analogue d'un
^ diphosphate.
Comme le montre la figure en A,
lors de l'introduction d'un nucléotide
dans le brin d'ADN un résidu diphosphate sera éliminé. Le foscarnet inhibe
l'ADN-polymérase en interagissant
avec le site de fixation du groupement
diphosphate sur l'enzyme. Indications :
traitement systémique d'infections sévères à cytomégalovirus chez des malades du SIDA, traitement local pour des
infections à virus herpès.
L'amantadine (C) influence spécifiquement la multiplication des virus
A de l'influenza (virus à ARN, responsables de la grippe). Ces virus seront
capturés par endocytose. Il est nécessaire pour la libération de l'ARN viral
que les protons contenus dans l'endosome pénètrent à l'intérieur du virus.
L'amantadine bloque vraisemblablement un canal protéique présent dans
l'enveloppe virale et par lequel les protons peuvent pénétrer dans le virus,
bloquant ainsi le phénomène d'uncoating. Par ailleurs, l'amantadine inhibe la maturation virale. Elle est utilisée à titre préventif, mais doit si
possible être prise avant l'apparition
des symptômes. L'amantadine est
également utilisée comme antiparkinsonien (p. 186).