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Substances antibactériennes
Inhibiteurs de synthèse
de l'acide tétrahydrofolique
L'acide tétrahydrofolique (THF) est un
co-enzyme d'une étape de synthèse des
bases puriques et pynmidiques. Cellesci sont des éléments constitutifs de l'ADN
et des ARN et sont nécessaires à la croissance et à la division cellulaire. En cas de
carence en THF, la multiplication cellulaire est inhibée. THF est synthétisé à
partir de l'acide dihydrofolique sous l'action de l'enzyme dihydrofolate réductase.
DHF provient dans les cellules humaines,
de l'acide folique, vitamine qui ne peut
être synthétisée par l'organisme mais doit
être captée à l'extérieur. Les bactéries
n'ont pas besoin d'acide folique car elles
sont capables par elles-mêmes de produire de l'acide folique ou plus exactement de l'acide dihydrofolique à partir de
précurseurs. Une perturbation de la voie
de synthèse du THF chez les bactéries est
obtenue en utilisant le sulfonamide et est
possible en présence de triméthoprime.
Sulfonamides. Leur structure ressemble à celle de l'acide para-aminobenzoïque (PAB), un élément de base dans la
synthèse de DHF par les bactéries. Les
sulfonamides, en tant que faux substrat,
bloquent de façon compétitive la transformation du PAB et inhibent la synthèse de
DHF. Comme la plupart des bactéries ne
peuvent pas capter l'acide folique du milieu environnant, elles s'appauvrissent en
DHF. Les sulfonamides agissent ainsi
comme des bactériostatiques sur un large
spectre d'agents pathogènes. Les sulfonamides sont produits par synthèse chimique. La structure de base est présentée
sur la formule ci-contre. Le résidu R
conditionne la pharmacocinétique du sulfonamide considéré. La plupart des sulfonamides sont bien absorbés par voie orale.
Ils seront métabolisés en proportions variables et éliminés par les reins. La vitesse
d'élimination ainsi que la durée d'action
peuvent varier de façon importante.
Quelques représentants de cette famille
sont mal absorbés au niveau intestinal et
conviennent de ce fait au traitement spécifique des infections bactériennes de l'intestin. Les effets secondaires sont, entre
autres, des réactions allergiques en partie
accompagnées de réactions cutanées
sévères ; un déplacement de la liaison
d'autres produits pharmaceutiques aux
protéines du plasma ou chez le nouveauné à la bilirubine (risques d'ictère du nourrisson et donc contre-indication durant les
dernières semaines de grossesse ou chez le
nouveau-né). En raison de l'apparition très
fréquente de germes résistants, les sulfonamides ne sont aujourd'hui que rarement
utilisés (introduction 1935).
Triméthoprime : inhibe la DHFréductase bactérienne, l'enzyme humaine
est nettement moins sensible que l'enzyme bactérienne (on observe rarement
des cas d'aplasie médullaire). Le triméthoprime, une 2,4-diaminopyrimidine est
un agent chimiothérapeutique avec une
action bactériostatique sur un large
spectre de germes pathogènes. Il est principalement utilisé comme composant du
cotrimoxazole.
Le cotrimoxazole est une association de triméthoprime et d'un sulfonamide le sulfométhoxawle. En raison de
l'atteinte de deux étapes consécutives
dans la synthèse du THF, l'action antibactérienne du cotrimoxazole est meilleure
que celle de chacun des composants. Les
microbes résistants sont rares et il peut se
produire un effet bactéricide. Les effets
secondaires correspondent à ceux de
chaque substance individuelle.
Sulfasalazine (salazosulfapyridine). Traitement de la colite ulcéreuse inflammatoire et de la maladie de Crohn.
Les bactéries intestinales décomposent
cette substance en un sulfonamide (sulfapyridine) et en acide 5-aminosalicylique.
Ce dernier est évidemment la molécule
anti-inflammatoire (inhibition de la synthèse de leucotriènes ?) mais doit persister à forte concentration au niveau de la
muqueuse intestinale. L'association à un
sulfonamide empêche l'absorption précoce dans les segments supérieurs de l'intestin grêle. Le sulfonamide sera absorbé
après hydrolyse de la liaison et peut provoquer des effets secondaires classiques
(voir ci-dessus). Les préparations de
mésalazine à libération lente permettent
de ne pas utiliser le sulfonamide.
La sulfasalazine a été à l'origine développée pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (p. 314).
Substances antibactériennes
Inhibiteurs de synthèse
de l'acide tétrahydrofolique
L'acide tétrahydrofolique (THF) est un
co-enzyme d'une étape de synthèse des
bases puriques et pynmidiques. Cellesci sont des éléments constitutifs de l'ADN
et des ARN et sont nécessaires à la croissance et à la division cellulaire. En cas de
carence en THF, la multiplication cellulaire est inhibée. THF est synthétisé à
partir de l'acide dihydrofolique sous l'action de l'enzyme dihydrofolate réductase.
DHF provient dans les cellules humaines,
de l'acide folique, vitamine qui ne peut
être synthétisée par l'organisme mais doit
être captée à l'extérieur. Les bactéries
n'ont pas besoin d'acide folique car elles
sont capables par elles-mêmes de produire de l'acide folique ou plus exactement de l'acide dihydrofolique à partir de
précurseurs. Une perturbation de la voie
de synthèse du THF chez les bactéries est
obtenue en utilisant le sulfonamide et est
possible en présence de triméthoprime.
Sulfonamides. Leur structure ressemble à celle de l'acide para-aminobenzoïque (PAB), un élément de base dans la
synthèse de DHF par les bactéries. Les
sulfonamides, en tant que faux substrat,
bloquent de façon compétitive la transformation du PAB et inhibent la synthèse de
DHF. Comme la plupart des bactéries ne
peuvent pas capter l'acide folique du milieu environnant, elles s'appauvrissent en
DHF. Les sulfonamides agissent ainsi
comme des bactériostatiques sur un large
spectre d'agents pathogènes. Les sulfonamides sont produits par synthèse chimique. La structure de base est présentée
sur la formule ci-contre. Le résidu R
conditionne la pharmacocinétique du sulfonamide considéré. La plupart des sulfonamides sont bien absorbés par voie orale.
Ils seront métabolisés en proportions variables et éliminés par les reins. La vitesse
d'élimination ainsi que la durée d'action
peuvent varier de façon importante.
Quelques représentants de cette famille
sont mal absorbés au niveau intestinal et
conviennent de ce fait au traitement spécifique des infections bactériennes de l'intestin. Les effets secondaires sont, entre
autres, des réactions allergiques en partie
accompagnées de réactions cutanées
sévères ; un déplacement de la liaison
d'autres produits pharmaceutiques aux
protéines du plasma ou chez le nouveauné à la bilirubine (risques d'ictère du nourrisson et donc contre-indication durant les
dernières semaines de grossesse ou chez le
nouveau-né). En raison de l'apparition très
fréquente de germes résistants, les sulfonamides ne sont aujourd'hui que rarement
utilisés (introduction 1935).
Triméthoprime : inhibe la DHFréductase bactérienne, l'enzyme humaine
est nettement moins sensible que l'enzyme bactérienne (on observe rarement
des cas d'aplasie médullaire). Le triméthoprime, une 2,4-diaminopyrimidine est
un agent chimiothérapeutique avec une
action bactériostatique sur un large
spectre de germes pathogènes. Il est principalement utilisé comme composant du
cotrimoxazole.
Le cotrimoxazole est une association de triméthoprime et d'un sulfonamide le sulfométhoxawle. En raison de
l'atteinte de deux étapes consécutives
dans la synthèse du THF, l'action antibactérienne du cotrimoxazole est meilleure
que celle de chacun des composants. Les
microbes résistants sont rares et il peut se
produire un effet bactéricide. Les effets
secondaires correspondent à ceux de
chaque substance individuelle.
Sulfasalazine (salazosulfapyridine). Traitement de la colite ulcéreuse inflammatoire et de la maladie de Crohn.
Les bactéries intestinales décomposent
cette substance en un sulfonamide (sulfapyridine) et en acide 5-aminosalicylique.
Ce dernier est évidemment la molécule
anti-inflammatoire (inhibition de la synthèse de leucotriènes ?) mais doit persister à forte concentration au niveau de la
muqueuse intestinale. L'association à un
sulfonamide empêche l'absorption précoce dans les segments supérieurs de l'intestin grêle. Le sulfonamide sera absorbé
après hydrolyse de la liaison et peut provoquer des effets secondaires classiques
(voir ci-dessus). Les préparations de
mésalazine à libération lente permettent
de ne pas utiliser le sulfonamide.
La sulfasalazine a été à l'origine développée pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (p. 314).