226
Médicaments du psychisme
Pharmacocinétique
des benzodiazépines
Toutes les benzodiazépines exercent
leur action au niveau des récepteurs des
benzodiazépines (p. 224). Le choix
d'une substance pour les différentes indications dépend uniquement de la rapidité de l'effet, de son intensité et de sa
durée et donc des propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques des
molécules. Chaque benzodiazépine séjourne un temps différent dans l'organisme, et sera éliminée principalement
par biotransformation. L'inactivation
peut être accomplie en une seule réaction chimique ou au contraire en plusieurs étapes (ex. diazépam), avant
qu'un métabolite inactif et propre à
l'élimination rénale ne soit formé.
Comme les sous-produits sont en partie
actifs et en partie éliminés, mais beaucoup plus lentement que les molécules
initiales correspondantes, ils peuvent
s'accumuler au cours d'une administration régulière et finalement participer
de façon importante à l'action souhaitée. Ce sont les substituants sur le
cycle diazépine (diazépam : déalkylation sur l'azote en position 1, 11/2 ~
30 h ; midai.olam : hydroxylation du
groupement méthyle sur le noyau imidazole, t 1/2 ~ 2 h), ou le cycle diazépine lui-même qui seront d'abord touchés par les transformations chimiques.
Le midawlam hydroxylé sera éliminé
très rapidement par le rein après conjugaison avec l'acide glucuronique. Le
diazépam déméthylé sur l'azote (nordiazépam) est biologiquement actif et
sera hydroxylé en position 3 du noyau
diazépine avec un 11/2 de 50-90 heures.
Le métabolite hydroxylé (oxazépam)
est également pharmacologiquement
actif. Le diazépam est déjà éliminé lentement et s'accumule donc au cours
d'une administration régulière mais
cette accumulation est encore plus forte
pour son métabolite le nordiazépam.
L'oxazépam est conjugué à un acide
glucuronique sur le groupement hv
droxyle avec un t 1/2 d'environ 8 h ei
éliminé par le rein (A). En (B) sont représentées pour différentes benzodiazé^
pines ou leurs métabolites actifs les
valeurs des demi-vies d'élimination
figurées par des surfaces grises.
Les substances avec des demi-vies
très brèves et qui ne donnent pas naissance dans l'organisme à des métabolites actifs pourront être utilisées
comme inducteurs de sommeil ou pour
maintenir le sommeil (désigné en B par
des surfaces bleu clair), tandis que les
substances avec des demi-vies plus
longues doivent être réservées pour des
traitements anxiolytiques à long ternie
(surfaces vert clair). Elles permettent de
maintenir un niveau plasmatique élevé
et régulier.
Le midawlam sert comme anesthésique injecté pour l'induction et
l'entretien d'une anesthésie combinée.
Risque de dépendance
L'usage régulier des benzodiazépines
peut entraîner le développement d'une
dépendance. Cette relation n'est pas
aussi évidente qu'avec les autres substances pouvant entraîner une toxicomanie, car l'effet des premières benzodiazépines mises sur le marché dure
très longtemps, de sorte que les symptômes de manque (le signe éclatant
d'une dépendance installée) ne se développent que très tardivement. Pendant
cette période de manque se manifestent
agitation, nervosité, excitabilité et angoisse. Ces symptômes peuvent à peine
être distingués de ceux considérés
comme les indications des benzodiazépines. L'administration d'un antagoniste des benzodiazépines entraîne
l'apparition brutale de symptômes de
carence. Il faut noter que les substances
avec une demi-vie d'élimination de
durée intermédiaire, seront utilisées le
plus souvent de façon abusive et montrent également le risque de dépendance
le plus élevé (surface violette en B).
Médicaments du psychisme
Pharmacocinétique
des benzodiazépines
Toutes les benzodiazépines exercent
leur action au niveau des récepteurs des
benzodiazépines (p. 224). Le choix
d'une substance pour les différentes indications dépend uniquement de la rapidité de l'effet, de son intensité et de sa
durée et donc des propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques des
molécules. Chaque benzodiazépine séjourne un temps différent dans l'organisme, et sera éliminée principalement
par biotransformation. L'inactivation
peut être accomplie en une seule réaction chimique ou au contraire en plusieurs étapes (ex. diazépam), avant
qu'un métabolite inactif et propre à
l'élimination rénale ne soit formé.
Comme les sous-produits sont en partie
actifs et en partie éliminés, mais beaucoup plus lentement que les molécules
initiales correspondantes, ils peuvent
s'accumuler au cours d'une administration régulière et finalement participer
de façon importante à l'action souhaitée. Ce sont les substituants sur le
cycle diazépine (diazépam : déalkylation sur l'azote en position 1, 11/2 ~
30 h ; midai.olam : hydroxylation du
groupement méthyle sur le noyau imidazole, t 1/2 ~ 2 h), ou le cycle diazépine lui-même qui seront d'abord touchés par les transformations chimiques.
Le midawlam hydroxylé sera éliminé
très rapidement par le rein après conjugaison avec l'acide glucuronique. Le
diazépam déméthylé sur l'azote (nordiazépam) est biologiquement actif et
sera hydroxylé en position 3 du noyau
diazépine avec un 11/2 de 50-90 heures.
Le métabolite hydroxylé (oxazépam)
est également pharmacologiquement
actif. Le diazépam est déjà éliminé lentement et s'accumule donc au cours
d'une administration régulière mais
cette accumulation est encore plus forte
pour son métabolite le nordiazépam.
L'oxazépam est conjugué à un acide
glucuronique sur le groupement hv
droxyle avec un t 1/2 d'environ 8 h ei
éliminé par le rein (A). En (B) sont représentées pour différentes benzodiazé^
pines ou leurs métabolites actifs les
valeurs des demi-vies d'élimination
figurées par des surfaces grises.
Les substances avec des demi-vies
très brèves et qui ne donnent pas naissance dans l'organisme à des métabolites actifs pourront être utilisées
comme inducteurs de sommeil ou pour
maintenir le sommeil (désigné en B par
des surfaces bleu clair), tandis que les
substances avec des demi-vies plus
longues doivent être réservées pour des
traitements anxiolytiques à long ternie
(surfaces vert clair). Elles permettent de
maintenir un niveau plasmatique élevé
et régulier.
Le midawlam sert comme anesthésique injecté pour l'induction et
l'entretien d'une anesthésie combinée.
Risque de dépendance
L'usage régulier des benzodiazépines
peut entraîner le développement d'une
dépendance. Cette relation n'est pas
aussi évidente qu'avec les autres substances pouvant entraîner une toxicomanie, car l'effet des premières benzodiazépines mises sur le marché dure
très longtemps, de sorte que les symptômes de manque (le signe éclatant
d'une dépendance installée) ne se développent que très tardivement. Pendant
cette période de manque se manifestent
agitation, nervosité, excitabilité et angoisse. Ces symptômes peuvent à peine
être distingués de ceux considérés
comme les indications des benzodiazépines. L'administration d'un antagoniste des benzodiazépines entraîne
l'apparition brutale de symptômes de
carence. Il faut noter que les substances
avec une demi-vie d'élimination de
durée intermédiaire, seront utilisées le
plus souvent de façon abusive et montrent également le risque de dépendance
le plus élevé (surface violette en B).