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Analgésiques antipyrétiques
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
A dose relativement élevée (^ 4 g/j)
l'acide acétylsalicylique (AAS, p. 196)
peut exercer des effets anti-inflammatoires dans les maladies rhumatismales,
par exemple la polyarthrite rhumatoide.
Dans cette gamme de concentrations peuvent cependant se manifester des signes
de surdosage au niveau du SNC (bourdonnements d'oreille, vertiges, étourdissements, etc.). La recherche de médicaments mieux tolérés a conduit au groupe
des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS). Leur caractéristique commune
est leur caractère acide (anti-inflammatoires acides). Il s'agit soit d'un acide
carboxylique (par ex. le diclofénac, l'ibuprofène, le naproxène, l'indométacine
[formule p. 315]) ou bien des acides énol
(par ex. azapropazone, piroxicam ainsi
que la phénylbutazone connue depuis
longtemps mais mal tolérée).
Ces substances analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires agissent
comme l'AAS et bloquent la cyclooxygénase, mais de façon réversible contrairement à l'AAS. Ces substances ne
conviennent donc pas comme inhibiteurs
de l'agrégation plaquettaire. Le choix
d'un traitement reposera sur les différences de propriétés pharmacocinétiques
et d'effets secondaires.
Pharmacocinétique. Les AINS
sont bien absorbés par voie entérale. Leur
liaison aux protéines plasmatiques est
élevée (A). Ils seront éliminés avec une
rapidité très variable ; comparez par
exemple le diclofénac (t 1/2 = 1-2 h) et le
piroxicam (t 1/2 ~ 50 h). Cet aspect joue
un rôle important en ce qui concerne la
fréquence des prises et le danger d'accumulation, L'élimination de l'acide salicylique, le métabolite formé très rapidement
à partir de l'AAS, présente comme particularité de dépendre de la dose. Sauf dans
le cas d'une urine alcaline, l'acide salicylique est aisément réabsorbé par le rein.
Une conjugaison hépatique préalable,
principalement sur la glycine (ac. salicylurique) ou sur l'acide glucuronique, est
une condition nécessaire à une élimination rapide. C'est lors de l'administration
d'une dose importante que l'on remarque
la capacité limitée des réactions de conju.
gaison : l'augmentation de l'élimination
ne dépend alors que de l'excrétion rénale
de l'acide salicylique non métabolisé, qu,
s'effectue assez lentement.
Effets secondaires caractéristiques
du groupe (B). Ils peuvent être attribués à
l'inhibition de la cyclooxygénase. Les
plus fréquents, altérations de la muqueuse gastrique avec risque d'ulcère
peptique, sont dus principalement (à côté
d'un effet acide direct) à l'inhibition de la
synthèse des prostaglandines (PG) protégeant la muqueuse. La gastropathie peut
être empêchée grâce à l'utilisation d'un
analogue des PG, le misoprostol (p. 166).
Chez des patients sensibilisés, peuvent se
produire des crises d'a.\thme, vraisemblablement par suite d'une carence en
prostaglandines bronchodilatatrices et
une production accrue de leucotnènes.
Des réactions « pseudo-allergiques »
semblables peuvent survenir avec toutes
les molécules de ce groupe. Les PG
jouent un rôle dans le contrôle de la
circulation rénale comme antagonistes
fonctionnels de l'angiotensine II et de la
noradrénaline. Si leur libération est augmentée (à la suite d'une hypovolémie par
ex.), l'inhibition de la synthèse de PG
peut entraîner une diminution de la cin ulation sanguine et des fonctions rénales.
D'autres actions secondaires sont la formation d'œdèmes et l'augmentation de la
pression artérielle.
On doit également faire attention
aux effets secondaires propres à chaque
substance. Ils touchent par exemple le
SNC (indométacine : maux de tête,
engourdissement, confusion), la peau
(piroxicam : hypersensibilité à la lumière)
ou le sang (phénylbutazone : agranulocytose).
Perspective. Il existe deux isoenzymes de la cyclooxygénase : Cox-1 qui
est exprimé de façon constitutive (permanente), par exemple dans l'estomac et les
reins, et Cox-2 qui est formée au cours
des réactions inflammatoires (forme inductible). Les AINS dont nous disposons
aujourd'hui inhibent les deux isoenzymes. On recherche activement des inhibiteurs sélectifs de Cox 2 qui devraient
théoriquement être mieux supportés.
Analgésiques antipyrétiques
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
A dose relativement élevée (^ 4 g/j)
l'acide acétylsalicylique (AAS, p. 196)
peut exercer des effets anti-inflammatoires dans les maladies rhumatismales,
par exemple la polyarthrite rhumatoide.
Dans cette gamme de concentrations peuvent cependant se manifester des signes
de surdosage au niveau du SNC (bourdonnements d'oreille, vertiges, étourdissements, etc.). La recherche de médicaments mieux tolérés a conduit au groupe
des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS). Leur caractéristique commune
est leur caractère acide (anti-inflammatoires acides). Il s'agit soit d'un acide
carboxylique (par ex. le diclofénac, l'ibuprofène, le naproxène, l'indométacine
[formule p. 315]) ou bien des acides énol
(par ex. azapropazone, piroxicam ainsi
que la phénylbutazone connue depuis
longtemps mais mal tolérée).
Ces substances analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires agissent
comme l'AAS et bloquent la cyclooxygénase, mais de façon réversible contrairement à l'AAS. Ces substances ne
conviennent donc pas comme inhibiteurs
de l'agrégation plaquettaire. Le choix
d'un traitement reposera sur les différences de propriétés pharmacocinétiques
et d'effets secondaires.
Pharmacocinétique. Les AINS
sont bien absorbés par voie entérale. Leur
liaison aux protéines plasmatiques est
élevée (A). Ils seront éliminés avec une
rapidité très variable ; comparez par
exemple le diclofénac (t 1/2 = 1-2 h) et le
piroxicam (t 1/2 ~ 50 h). Cet aspect joue
un rôle important en ce qui concerne la
fréquence des prises et le danger d'accumulation, L'élimination de l'acide salicylique, le métabolite formé très rapidement
à partir de l'AAS, présente comme particularité de dépendre de la dose. Sauf dans
le cas d'une urine alcaline, l'acide salicylique est aisément réabsorbé par le rein.
Une conjugaison hépatique préalable,
principalement sur la glycine (ac. salicylurique) ou sur l'acide glucuronique, est
une condition nécessaire à une élimination rapide. C'est lors de l'administration
d'une dose importante que l'on remarque
la capacité limitée des réactions de conju.
gaison : l'augmentation de l'élimination
ne dépend alors que de l'excrétion rénale
de l'acide salicylique non métabolisé, qu,
s'effectue assez lentement.
Effets secondaires caractéristiques
du groupe (B). Ils peuvent être attribués à
l'inhibition de la cyclooxygénase. Les
plus fréquents, altérations de la muqueuse gastrique avec risque d'ulcère
peptique, sont dus principalement (à côté
d'un effet acide direct) à l'inhibition de la
synthèse des prostaglandines (PG) protégeant la muqueuse. La gastropathie peut
être empêchée grâce à l'utilisation d'un
analogue des PG, le misoprostol (p. 166).
Chez des patients sensibilisés, peuvent se
produire des crises d'a.\thme, vraisemblablement par suite d'une carence en
prostaglandines bronchodilatatrices et
une production accrue de leucotnènes.
Des réactions « pseudo-allergiques »
semblables peuvent survenir avec toutes
les molécules de ce groupe. Les PG
jouent un rôle dans le contrôle de la
circulation rénale comme antagonistes
fonctionnels de l'angiotensine II et de la
noradrénaline. Si leur libération est augmentée (à la suite d'une hypovolémie par
ex.), l'inhibition de la synthèse de PG
peut entraîner une diminution de la cin ulation sanguine et des fonctions rénales.
D'autres actions secondaires sont la formation d'œdèmes et l'augmentation de la
pression artérielle.
On doit également faire attention
aux effets secondaires propres à chaque
substance. Ils touchent par exemple le
SNC (indométacine : maux de tête,
engourdissement, confusion), la peau
(piroxicam : hypersensibilité à la lumière)
ou le sang (phénylbutazone : agranulocytose).
Perspective. Il existe deux isoenzymes de la cyclooxygénase : Cox-1 qui
est exprimé de façon constitutive (permanente), par exemple dans l'estomac et les
reins, et Cox-2 qui est formée au cours
des réactions inflammatoires (forme inductible). Les AINS dont nous disposons
aujourd'hui inhibent les deux isoenzymes. On recherche activement des inhibiteurs sélectifs de Cox 2 qui devraient
théoriquement être mieux supportés.