154
Hypolipidémiants
daire on doit d'abord chercher à diminuer les lipides plasmatiques par un régime ou par le traitement de la maladie
sous-jacente.
Molécules actives (B). La
colestyramine et le colestipol sont des
résines échangeuses d'anions, non absorbables. Elles lient les acides biliaires
dans l'intestin inhibant ainsi leur réabsorption et stimulent donc indirectement leur formation. La cellule hépatique pourvoit à ses besoins accrus
grâce à une augmentation de l'expression de l'HMG-CoA réductase et des
récepteurs des LDL (rétrocontrôle négatif),
Aux doses nécessaires (3 x 1015g/j) les résines provoquent des
troubles intestinaux. Elles empêchent
l'absorption de graisses et des vitamines liposolubles (A, D, E, K). Dans
l'intestin, elles absorbent certains médicaments comme les glycosides cardiaques, les antivitamines K et les diurétiques et diminuent ainsi leur
biodisponibilité. La consistance sableuse des résines échangeuses d'ions
est ressentie par l'utilisateur comme
très désagréable.
Le ft-sitostérol est un stéroïde végétal qui n'est pas absorbé par voie
orale et peut à dose suffisante empêcher
l'absorption entérale du cholestérol.
Les statines, lovastatine (L), simvastatine (S), pravastatine (P) etfluvastatine (F) inhibent l'HMG-CoA réductase. Chacune de ces quatre molécules
comporte une chaîne latérale semblable
au substrat physiologique de l'HMGCoA réductase (A). L et S existent sous
forme lactone, qui est absorbée rapidement après prise orale, est extraite en
proportion importante lors du premier
passage hépatique et y est convertie en
métabolite actif. P et F existent déjà
sous forme active et seront captés de
façon active par l'intermédiaire d'un
transporteur d'anion spécifique des cellules hépatiques (servant à la captation
des acides biliaires dans le sang et utilisé également pour l'absorption sélective de l'a-amanitine un poison de
l'amanite phalloïde) (A). L'extractin
hépatique élevée, désignée en génér'i
sous le terme d'élimination présvsr
mique, est utilisée dans le cas des st
6 '
tines pour limiter l'action de ces or '
duits sur le foie. Malgré l'inhibition ri
l'HMG-CoA réductase, le contenu en
cholestérol des hépatocytes ne diminup
pas car, lors d'une baisse de la concen
tration de cholestérol, se produit
compensation (en plus de la réductase
une augmentation des récepteurs des
LDL. Comme les molécules de réductase nouvellement formées sont également bloquées en présence de statines
l'hépatocyte couvre l'ensemble de ses
besoins en cholestérol en puisant celui
des LDL plasmatiques (B). La concentration des LDL circulantes décroît
ainsi que la durée de séjour des LDL
dans le plasma, ce qui diminue le risque
d'oxydation en une LDL oxydée favorisant l'athérosclérose.
En associant une Staline avec une
résine échangeuse d'ions, on peut diminuer de façon encore plus importante, la
concentration de LDL.
Un effet secondaire rare mais dangereux des statines est une lésion des
muscles squelettiques. Le risque est
accru en cas d'association aux fibrates
(voir ci-dessous).
L'acide nicotinique et ses dérivés
(pyridylcarbinol, xanthinol-nicotinate,
. acipimox) activent la lipoprotéine lipase endothéliale et diminuent de cette
façon principalement le niveau de triglycérides. Parmi les effets secondaires
on observe au début du traitement une
dilatation vasculaire médiée par les
prostaglandines (flush -> chute de pression sanguine), qui peut être bloquée
par l'administration de faibles doses
d'acide acétylsalicylique.
Le clofibrate et ses dérivés (bézafibrate, étofibrate, gemfibroz.il) diminuent les concentrations plasmatiques
de lipides par un mécanisme mal défini.
Ils peuvent entre autres provoquer des
altérations hépatiques et des lésions des
muscles squelettiques (myalgies, myopathies, rhabdomyolyse).
Hypolipidémiants
daire on doit d'abord chercher à diminuer les lipides plasmatiques par un régime ou par le traitement de la maladie
sous-jacente.
Molécules actives (B). La
colestyramine et le colestipol sont des
résines échangeuses d'anions, non absorbables. Elles lient les acides biliaires
dans l'intestin inhibant ainsi leur réabsorption et stimulent donc indirectement leur formation. La cellule hépatique pourvoit à ses besoins accrus
grâce à une augmentation de l'expression de l'HMG-CoA réductase et des
récepteurs des LDL (rétrocontrôle négatif),
Aux doses nécessaires (3 x 1015g/j) les résines provoquent des
troubles intestinaux. Elles empêchent
l'absorption de graisses et des vitamines liposolubles (A, D, E, K). Dans
l'intestin, elles absorbent certains médicaments comme les glycosides cardiaques, les antivitamines K et les diurétiques et diminuent ainsi leur
biodisponibilité. La consistance sableuse des résines échangeuses d'ions
est ressentie par l'utilisateur comme
très désagréable.
Le ft-sitostérol est un stéroïde végétal qui n'est pas absorbé par voie
orale et peut à dose suffisante empêcher
l'absorption entérale du cholestérol.
Les statines, lovastatine (L), simvastatine (S), pravastatine (P) etfluvastatine (F) inhibent l'HMG-CoA réductase. Chacune de ces quatre molécules
comporte une chaîne latérale semblable
au substrat physiologique de l'HMGCoA réductase (A). L et S existent sous
forme lactone, qui est absorbée rapidement après prise orale, est extraite en
proportion importante lors du premier
passage hépatique et y est convertie en
métabolite actif. P et F existent déjà
sous forme active et seront captés de
façon active par l'intermédiaire d'un
transporteur d'anion spécifique des cellules hépatiques (servant à la captation
des acides biliaires dans le sang et utilisé également pour l'absorption sélective de l'a-amanitine un poison de
l'amanite phalloïde) (A). L'extractin
hépatique élevée, désignée en génér'i
sous le terme d'élimination présvsr
mique, est utilisée dans le cas des st
6 '
tines pour limiter l'action de ces or '
duits sur le foie. Malgré l'inhibition ri
l'HMG-CoA réductase, le contenu en
cholestérol des hépatocytes ne diminup
pas car, lors d'une baisse de la concen
tration de cholestérol, se produit
compensation (en plus de la réductase
une augmentation des récepteurs des
LDL. Comme les molécules de réductase nouvellement formées sont également bloquées en présence de statines
l'hépatocyte couvre l'ensemble de ses
besoins en cholestérol en puisant celui
des LDL plasmatiques (B). La concentration des LDL circulantes décroît
ainsi que la durée de séjour des LDL
dans le plasma, ce qui diminue le risque
d'oxydation en une LDL oxydée favorisant l'athérosclérose.
En associant une Staline avec une
résine échangeuse d'ions, on peut diminuer de façon encore plus importante, la
concentration de LDL.
Un effet secondaire rare mais dangereux des statines est une lésion des
muscles squelettiques. Le risque est
accru en cas d'association aux fibrates
(voir ci-dessous).
L'acide nicotinique et ses dérivés
(pyridylcarbinol, xanthinol-nicotinate,
. acipimox) activent la lipoprotéine lipase endothéliale et diminuent de cette
façon principalement le niveau de triglycérides. Parmi les effets secondaires
on observe au début du traitement une
dilatation vasculaire médiée par les
prostaglandines (flush -> chute de pression sanguine), qui peut être bloquée
par l'administration de faibles doses
d'acide acétylsalicylique.
Le clofibrate et ses dérivés (bézafibrate, étofibrate, gemfibroz.il) diminuent les concentrations plasmatiques
de lipides par un mécanisme mal défini.
Ils peuvent entre autres provoquer des
altérations hépatiques et des lésions des
muscles squelettiques (myalgies, myopathies, rhabdomyolyse).