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Toxicologie nucléaire environnementale et humaine
Tableau 2 ■ ADN glycosylases humaines.
ADN glycosylase
Substrats
AP-lyase
UNG
U
Non
SMUG1
U, 5-hydroxyméthyluracile
Non
MBD4
U ou T face à une G dans des séquences CpG, T
face à une Oui
TDG
U, T ou éthéno-C face à une G
Non
MPG (AAG)
3-méthylpurines, hypoxantine, éthénoadenine
Non
OGG1
8-oxodGuo, FaPy-G
Oui
MYH
A face à une 8-oxodGuo
Non
NTH
Pyrimidines oxydées
Oui
NEIL1
Pyrimidines oxydées
Oui
NEIL2
Pyrimidines oxydées
Oui
NEIIL3
?
Oui
ADN glycosylases, et les substrats correspondants, identifiés à nos jours chez
l’homme. Chaque ADN glycosylase reconnaît une classe de bases modifiées, une
base incorrecte en particulier ou certains mésappariements. Comme mentionné
plus haut, certaines ADN glycosylases possèdent une activité AP-lyase mais dans
tous les cas, la caractéristique de ces enzymes est qu’elles sont capables de libérer
une base de l’ADN au cours de leur réaction. Même si une fraction importante
des ADN glycosylases appartient à une grande famille structurale de protéines
définie par un domaine HhH (hélice-boucle-hélice), leurs séquences ne sont pas
conservées, même quand elles agissent sur des substrats similaires. Dans le cas de
l’élimination des résidus uracile présents dans l’ADN, cinq familles d’ADN-glycosylases capables d’exciser cette base ont été décrites. Quatre uraciles glycosylases
sont présentes chez l’homme. Cette multiplicité d’ADN glycosylases ayant pour
substrat une même base modifiée n’est cependant pas retrouvée pour la réparation
d’autres dommages. Les bases alkylées sont prises en charge par une seule ADN
glycosylase, Mpg, une protéine de la famille HhH, capable d’exciser un large
spectre de bases modifiées par alkylation.
Un des principaux stress auquel est soumis l’ADN des cellules exposées à des {
agents environnementaux est le stress oxydant. De manière concordante, plusieurs %
ADN glycosylases peuvent être mobilisées pour prévenir les conséquences géno- s
toxiques ou mutagènes des bases oxydées (Seng et Demple, 2006). Dans le cas des é
purines, le système mis en place pour éliminer les conséquences de la 8-oxodGuo ?
montre l’importance de cette lésion qui induit l’incorporation d’une adénine lors |
de sa réplication pour donner une mutation G:C vers T:A. Quand l’oxydation |
se produit sur une guanine présente dans l’ADN, la 8-oxodGuo dans une paire '
8-oxodGuo:C, mais pas dans une 8-oxodGuo:A, est reconnue et excisée par une ।
8-oxodGuo ADN glycosylase (en général Fpg chez les procaryotes et OGG1 chez j
les eucaryotes). Si la réparation par l’ADN glycosylase spécifique des 8-oxodGuo «
Toxicologie nucléaire environnementale et humaine
Tableau 2 ■ ADN glycosylases humaines.
ADN glycosylase
Substrats
AP-lyase
UNG
U
Non
SMUG1
U, 5-hydroxyméthyluracile
Non
MBD4
U ou T face à une G dans des séquences CpG, T
face à une Oui
TDG
U, T ou éthéno-C face à une G
Non
MPG (AAG)
3-méthylpurines, hypoxantine, éthénoadenine
Non
OGG1
8-oxodGuo, FaPy-G
Oui
MYH
A face à une 8-oxodGuo
Non
NTH
Pyrimidines oxydées
Oui
NEIL1
Pyrimidines oxydées
Oui
NEIL2
Pyrimidines oxydées
Oui
NEIIL3
?
Oui
ADN glycosylases, et les substrats correspondants, identifiés à nos jours chez
l’homme. Chaque ADN glycosylase reconnaît une classe de bases modifiées, une
base incorrecte en particulier ou certains mésappariements. Comme mentionné
plus haut, certaines ADN glycosylases possèdent une activité AP-lyase mais dans
tous les cas, la caractéristique de ces enzymes est qu’elles sont capables de libérer
une base de l’ADN au cours de leur réaction. Même si une fraction importante
des ADN glycosylases appartient à une grande famille structurale de protéines
définie par un domaine HhH (hélice-boucle-hélice), leurs séquences ne sont pas
conservées, même quand elles agissent sur des substrats similaires. Dans le cas de
l’élimination des résidus uracile présents dans l’ADN, cinq familles d’ADN-glycosylases capables d’exciser cette base ont été décrites. Quatre uraciles glycosylases
sont présentes chez l’homme. Cette multiplicité d’ADN glycosylases ayant pour
substrat une même base modifiée n’est cependant pas retrouvée pour la réparation
d’autres dommages. Les bases alkylées sont prises en charge par une seule ADN
glycosylase, Mpg, une protéine de la famille HhH, capable d’exciser un large
spectre de bases modifiées par alkylation.
Un des principaux stress auquel est soumis l’ADN des cellules exposées à des {
agents environnementaux est le stress oxydant. De manière concordante, plusieurs %
ADN glycosylases peuvent être mobilisées pour prévenir les conséquences géno- s
toxiques ou mutagènes des bases oxydées (Seng et Demple, 2006). Dans le cas des é
purines, le système mis en place pour éliminer les conséquences de la 8-oxodGuo ?
montre l’importance de cette lésion qui induit l’incorporation d’une adénine lors |
de sa réplication pour donner une mutation G:C vers T:A. Quand l’oxydation |
se produit sur une guanine présente dans l’ADN, la 8-oxodGuo dans une paire '
8-oxodGuo:C, mais pas dans une 8-oxodGuo:A, est reconnue et excisée par une ।
8-oxodGuo ADN glycosylase (en général Fpg chez les procaryotes et OGG1 chez j
les eucaryotes). Si la réparation par l’ADN glycosylase spécifique des 8-oxodGuo «