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Toxicologie nucléaire environnementale et humaine
morphologiques majeurs, qui précèdent ou accompagnent la mort cellulaire. Les
phénomènes de nécrose indiquent que 1 intégiité des cellules est atteinte. Les
fonctions cellulaires sont affectées et notamment le rôle des membranes n’est
plus assuré (cahier hors-texte couleurs, figure 3), ce qui conduit rapidement à la
mort cellulaire. Ceci est aussi illustré lors de l’élimination des pathogènes par le
système immunitaire inné (Schaible et Kaufmann, 2004) : l’activation de l’enzyme NADPH oxydase génère localement dans les phagosomes des quantités
massives d’ERO, et autres petites molécules très oxydantes comme F hypochlorite
ou les chloramines, qui détruisent les bactéries.
1.6. Influence des métaux sur l’équilibre redox cellulaire
Une des conséquences de la perturbation de l’équilibre redox est la production
d’un stress oxydant. Deux types de réponses cellulaires, toutes deux dépendantes
des métaux, permettent de contrôler ce stress : une réponse enzymatique par les
métalloprotéines telles que les superoxyde superoxyde dismutases, la catalase et
certaines peroxydases, et une réponse génétique à divers niveaux moléculaires
(transcriptionnel, traductionnel et post-traductionnel). Les enzymes de conversion
d’ERO et ERN ont été évoquées plus haut, ainsi que le rôle des métaux dans l’activité de beaucoup d’entre elles (Genestra, 2007). Ajoutons ici que d’autres métalloenzymes prennent en charge les molécules responsables de certaines situations de
stress oxydant, comme les cytochromes P450 vis-à-vis des xénobiotiques, et que
d’autres sont la cible d’ERO ou ERN, comme la guanylate cyclase vis-à-vis de NO’.
La réponse au niveau génique peut mettre en œuvre plusieurs mécanismes.
Chez les bactéries, les situations de stress oxydant sont régulées par des facteurs
de transcription (souvent des répresseurs), tels que la protéine Fur (ferric-uptake-regulator) et d’autres du même type (DtxR PerR, SoxR...), qui régulent
des gènes de détoxication ou de réparation et des gènes impliqués dans les
homéostasies métalliques (Lee et Heimann, 2007). Chez les eucaryotes supérieurs, des facteurs de transcription sont redox-sensibles et activés en situation
de stress oxydant. C’est le cas de TGA chez les plantes ou de Nrf2 (Nuclear
factor erythroid-2-related factor 2) chez les animaux, qui régulent l’expression
de gènes de détoxication et de défense dont certains utilisent des métaux (Liu et *
al., 2005). A d’autres niveaux, les régulateurs traductionnels de l’homéostasie du S
fer chez les animaux (les Iron Regulatory Proteins) sont sensibles à la présence
d’espèces réactives comme les ERO et ERN, et sont fonctionnellement apparentés j
aux régulateurs bactériens comme Fur. Dans les conditions de stress redox, les s
métaux capables d’échanger des électrons avec ERO et ERN, tels que le fer et le Ë
cuivre, exaltent le pouvoir oxydant de ces espèces en catalysant leur conversion 1
vers les plus réactives d’entre elles comme le radical hydroxyle, par la réaction de «
Fenton : Fe(II) + H2O2
Fe(III) + OH* + OH-, ou l’anion nitroxyle. Ces produits {
modifient, le plus souvent irréversiblement, les macromolécules biologiques. Ce
pouvoir catalytique est renforcé par le fait que les cations métalliques interagis- =
sent efficacement avec les polyanions biologiques, tels que les phospholipides ou j
les acides nucléiques, ce qui oriente leur réactivité.
Toxicologie nucléaire environnementale et humaine
morphologiques majeurs, qui précèdent ou accompagnent la mort cellulaire. Les
phénomènes de nécrose indiquent que 1 intégiité des cellules est atteinte. Les
fonctions cellulaires sont affectées et notamment le rôle des membranes n’est
plus assuré (cahier hors-texte couleurs, figure 3), ce qui conduit rapidement à la
mort cellulaire. Ceci est aussi illustré lors de l’élimination des pathogènes par le
système immunitaire inné (Schaible et Kaufmann, 2004) : l’activation de l’enzyme NADPH oxydase génère localement dans les phagosomes des quantités
massives d’ERO, et autres petites molécules très oxydantes comme F hypochlorite
ou les chloramines, qui détruisent les bactéries.
1.6. Influence des métaux sur l’équilibre redox cellulaire
Une des conséquences de la perturbation de l’équilibre redox est la production
d’un stress oxydant. Deux types de réponses cellulaires, toutes deux dépendantes
des métaux, permettent de contrôler ce stress : une réponse enzymatique par les
métalloprotéines telles que les superoxyde superoxyde dismutases, la catalase et
certaines peroxydases, et une réponse génétique à divers niveaux moléculaires
(transcriptionnel, traductionnel et post-traductionnel). Les enzymes de conversion
d’ERO et ERN ont été évoquées plus haut, ainsi que le rôle des métaux dans l’activité de beaucoup d’entre elles (Genestra, 2007). Ajoutons ici que d’autres métalloenzymes prennent en charge les molécules responsables de certaines situations de
stress oxydant, comme les cytochromes P450 vis-à-vis des xénobiotiques, et que
d’autres sont la cible d’ERO ou ERN, comme la guanylate cyclase vis-à-vis de NO’.
La réponse au niveau génique peut mettre en œuvre plusieurs mécanismes.
Chez les bactéries, les situations de stress oxydant sont régulées par des facteurs
de transcription (souvent des répresseurs), tels que la protéine Fur (ferric-uptake-regulator) et d’autres du même type (DtxR PerR, SoxR...), qui régulent
des gènes de détoxication ou de réparation et des gènes impliqués dans les
homéostasies métalliques (Lee et Heimann, 2007). Chez les eucaryotes supérieurs, des facteurs de transcription sont redox-sensibles et activés en situation
de stress oxydant. C’est le cas de TGA chez les plantes ou de Nrf2 (Nuclear
factor erythroid-2-related factor 2) chez les animaux, qui régulent l’expression
de gènes de détoxication et de défense dont certains utilisent des métaux (Liu et *
al., 2005). A d’autres niveaux, les régulateurs traductionnels de l’homéostasie du S
fer chez les animaux (les Iron Regulatory Proteins) sont sensibles à la présence
d’espèces réactives comme les ERO et ERN, et sont fonctionnellement apparentés j
aux régulateurs bactériens comme Fur. Dans les conditions de stress redox, les s
métaux capables d’échanger des électrons avec ERO et ERN, tels que le fer et le Ë
cuivre, exaltent le pouvoir oxydant de ces espèces en catalysant leur conversion 1
vers les plus réactives d’entre elles comme le radical hydroxyle, par la réaction de «
Fenton : Fe(II) + H2O2
Fe(III) + OH* + OH-, ou l’anion nitroxyle. Ces produits {
modifient, le plus souvent irréversiblement, les macromolécules biologiques. Ce
pouvoir catalytique est renforcé par le fait que les cations métalliques interagis- =
sent efficacement avec les polyanions biologiques, tels que les phospholipides ou j
les acides nucléiques, ce qui oriente leur réactivité.